Stenting versusicerede Balloner Alene i Behandling af Koronar Bifurkationslæsion (ROBUST Undersøgelse) (ROBUST)

I øjeblikket er den anbefalede teknik til behandling af bifurkationslæsioner midlertidig stenting af hovedgrenen, med mulighed for to-stent strategi, hvis nødvendigt. Men alle udfordringerne ved behandling af bifurkationslæsioner, samt effekten af hovedgrenstenting på sidegrenens geometri og åbenhed, har fornyet interessen for konceptet "lad intet tilbage", især brugen af lægemiddelafgivende balloner (DEB' er). Det skal dog understreges, at data om brugen af DEB'er i perkutan endovaskulær behandling af bifurkationslæsioner er sparsomme. En nyligt publiceret systematisk gennemgang med en fokuseret meta-analyse inkluderede kun 12 (!) afsluttede studier over en 30-årig periode fra 1990 til 2020, herunder randomiserede, observationelle, register- og retrospektive studier. Til dato er der ingen sammenlignende studier mellem behandling med DEB'er alene og anden- eller senere generation af lægemiddelafgivende stents.

I betragtning af de betydelige videnshuller og manglen på meningsfulde studier om brugen af DEB'er ved bifurkationslæsioner var formålet med dette studie at sammenligne de akutte og langsigtede resultater af endovaskulær behandling af koronare bifurkationslæsioner hos patienter med CCS ved hjælp af anden- og senere generation af lægemiddelafgivende stents versus andengenerations DEB'er alene.

For at imødekomme dette mål er et multicenter, randomiseret kontrolleret studie med et non-inferiority design baseret på det primære kliniske endepunkt planlagt. Et non-inferiority design antager, at den primære endepunktsrate i forsøgsgruppen ikke er mindre end non-inferiority marginen. Non-inferiority marginen for det primære endepunkt blev beregnet baseret på litteraturdata og sat til 4,7% for sammenligningsgruppen, der gennemgår bifurkationsstenting.

Forskere opstiller følgende hypotese:

1. PCI af koronar bifurkationsstenose ved anvendelse af kun lægemiddelafgivende balloner er pålideligt non-inferior ("ikke værre") med hensyn til akutte og langsigtede resultater sammenlignet med stentteknikker, der anvender 2. og 3. generation af lægemiddelafgivende stents.
2. PCI af koronar bifurkationsstenose med lægemiddelafgivende balloner kan være forbundet med en lavere komplikationsrate (blødning, sen trombose) sammenlignet med stenting ved hjælp af lægemiddelafgivende stents.

Nulhypotesen siger, at risikoforskellen (R1-R0) er større end eller lig med non-inferiority marginen på 4,7%. Den alternative hypotese er, at forskellen i uønskede hændelser mellem grupperne vil være mindre end 4,7%. Nullhypotesen om ingen ringere effekt af lægemiddelafgivende balloner sammenlignet med lægemiddelafgivende stents vil blive forkastet, hvis den øvre grænse af 95% konfidensintervallet for risikoforskellen (R1-R0) er mindre end 4,7%.

Dette studie er et åbent, multicenter, prospektivt, randomiseret, non-inferiority studie, der inkluderer patienter med kronisk koronart syndrom og bifurkationslæsioner i epikardiale koronararterier eller deres store grene (eksklusiv venstre hovedstamme), der henvises til PCI og stenting i rutinemæssig klinisk praksis. Patienter over 18 år, der har underskrevet informeret samtykke og har en "ægte" bifurkationslæsion i en epikardialarterie eller dens store gren (diameter ≥ 2,5 mm og ≤ 4,5 mm med stenose >50%), der kræver PCI og/eller implantation af en anden- eller senere generation lægemiddelafgivende stent, vil blive inkluderet i studiet.

Patienter blev inkluderet uden begrænsninger på antallet af implanterede stents, antallet af målbifurkationslæsioner pr. patient (hvis de opfylder inklusionskriterierne) eller antallet af anvendte lægemiddelafgivende balloner. En af begrænsningerne er, at kun patienter med kronisk koronart syndrom skal indskrives i studiet. Studiet skal godkendes af lokale etikudvalg på hvert deltagende center. Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke med detaljerede trin for PCI-proceduren, egenskaberne ved de anvendte enheder, potentielle risici og forventede resultater.

Patienter vil gennemgå PCI ved hjælp af en af de anbefalede bifurkationsstentingteknikker med 2. og 3. generation lægemiddelafgivende stents og angioplastik uden stents ved kun at bruge lægemiddelafgivende balloner. Randomisering vil være 1:1 ved tilfældig talgenerering ved hjælp af en webbaseret computermodel. Randomisering vil blive udført ved hjælp af et elektronisk interaktivt system FØR BALONFORUDILATATION ELLER LÆSIONSFORBEREDELSE. Under interventionen anbefales en af de intravaskulære billeddannelsesteknikker (intravaskulær ultralyd - IVUS, optisk kohærenstomografi - OCT) for at optimere stenting og/eller angioplastik. Opfølgende koronar angiografi vil blive udført 12 måneder efter den primære koronare intervention for at foretage en kvalitativ analyse af opfølgningskoronarangiografien. Den samlede observationsperiode er 12 måneder, selvom yderligere opfølgning af patienter ud over dette studie er mulig.

En patient kan trække sig fra studiet til enhver tid af enhver grund. Deres data kan dog bruges til statistisk analyse. Desuden kan patientdata udelukkes fra undersøgelsen, hvis upassende inklusion opdages. Undersøgelsen kan også afsluttes, hvis det koordinerende studiested (CSS), Afdelingen for Interventionel Kardioangilogi på I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), modtager tilsvarende anbefalinger fra det uafhængige etiske udvalg. Patientudvælgelse og inklusion i undersøgelsen vil ske under indlæggelse (muligvis inden for de første 24 timer, men ikke over 7 dage).

Studieendepunkter er - Det primære endepunkt er et sammensat af død uanset årsag, myokardieinfarkt (MI) og klinisk drevet target lesion revaskularisering 12 måneder efter initial procedure. Sekundære endepunkter -

1. Restenose af target læsionen (hovedgren, sidegren)
2. Target læsion trombose (sikker, sandsynlig, mulig ifølge ARC-klassifikationen).
3. Enhver gentagen revaskularisering af target arterier
4. Komponenter af det primære endepunkt er kardiogen død, enhver AMI
5. Blødning defineret ifølge BARC 2-5 klassifikationen
6. PCI parametre - procedurevarighed, stråledosis og mængde af kontrastmiddel Undersøgelsesprodukt er et sirolimus-coated koronart dilationsballonkateter med micreservoir-teknologi. Det er planlagt at bruge en ensartet lægemiddel-coated ballon for at undgå indflydelse af den teknologiske faktor på studieresultater, da der ikke er evidens for klasseeffekt af DEB'er.

Alle patienter, der deltager i undersøgelsen, bør starte med at få acetylsalicylsyre (aspirin) i en dosis på 100 mg om dagen i kombination med P2Y12-pladeblodplade-receptorhæmmere (clopidogrel) 75 mg om dagen mindst tre dage før den planlagte procedure. Da undersøgelsen omfatter patienter med kronisk koronart syndrom (CCS), bør brugen af andre stærkere lægemidler (ticagrelor, prasugrel) være begrundet. Tripleterapi (antikoagulantia + DAPT) bestemmes ud fra indikationer for behandling af patientens samtidige sygdomme (f.eks. atrieflimren). Brug af IIb/IIIa-receptorhæmmere er på operatørens skøn. Efter udskrivelse vil alle patienter få ordineret DAPT, inklusive aspirin i en dosis på 100 mg og clopidogrel i en dosis på mindst 75 mg eller ticagrelor 90 mg to gange dagligt efter udskrivelse i mindst 6 måneder for stenting-gruppen og 1 måned for DCB-gruppen af patienter. Samtidig behandling er på lægens skøn.

Forudilation eller forberedelse af læsionen er et obligatorisk (!) trin i udførelsen af proceduren, når lægemiddelafgivende balloner anvendes. Det udføres ved hjælp af balloner med 1:1 diameter, der matcher referencediameteren af arterierne (hoved- og sidegrene), der er involveret i target læsionen. Referencediameteren for balloner til forudilation bestemmes distalt for læsionen, både i hovedgrenen (moder) og i sidegrenen, ved hjælp af kvantitativ computertomografi (QCA) og/eller intravaskulær billeddannelse efter intracoronar administration af 200 mikrog nitroglycerin. Forudilation ved hjælp af balloner med passende diameter udføres sekventielt i hoved- og sidegrenene. Brugen af "kissing balloon"-teknik til forudilation er IKKE TILLADT. Længden af den lægemiddelafgivende ballon vælges under hensyntagen til anbefalingen om fuldstændig dækning af det forberedte segment (ved hjælp af ateroomablering eller ballon-forudilation), inklusive 2-3 mm proksimalt og distalt (længden af den lægemiddelcoatede ballon bør være 5-10 mm længere end længden af forudilationsballonen).

Ballonoppustningstiden, der kræves for at sikre optimal og fuldstændig lægemiddelafgivelse til karvæggen, varierer og er typisk 30-60 sekunder, afhængigt af producentens anbefalinger. Ballonoppustningstiden kan dog afhænge af specifikke PCI-parametre (grad af iskæmi under ballonoppustning, hjertearytmi og forværring af central hæmodynamik). Under alle omstændigheder bør den anbefalede oppustningstid (30-60 sekunder) følges, men hæmodynamiske og EKG-parametre bør tages i betragtning først og fremmest under ballonoppustning. Efter forudilation bør resultatet af læsionsforberedelsen vurderes med hensyn til reststenose, dissektion (type A-F ifølge NHLBI klassifikationen) og blodgennemstrømning (ifølge TIMI klassifikationen). Hvis intravaskulær billeddannelse anvendes, vurderes også minimalt tværsnitsareal, graden af reststenose, tilstedeværelsen og typen af dissektion og resterende plakmasse (volumen).

Da der ikke anvendes røntgenmarkører til at definere behandlet segment under angioplastik med lægemiddelafgivende ballon (i modsætning til stenting), bør den proksimale og distale position af den oppustede DCB (og følgelig det lægemiddelafgivende segment) DOKUMENTERES ved cine-angiografi. Dette er vigtigt for evaluering af det langsigtede angiografiske resultat i ballondilatationssegmentet.

Som det sidste trin i stentfri PCI af target bifurkationslæsionen ved hjælp af lægemiddelafgivende balloner, bør "mini-kissing"-teknikken anvendes med minimal fremspring af sidegrenballonen ind i hovedkarret ved karuniviklen. Den endelige kissing ballon (FKB) med lægemiddelafgivende balloner har til formål at minimere mekanisk traume af hovedarterien og reducere risikoen for flow-begrænsende dissektion af karvæggen. Den lægemiddelafgivende ballon dækker den øverste forbindelse af sidegrenen med hovedarterien (modsat karuniviklen). Derfor interageres lægemiddel med hele omkredsen af sidegrenens udmunding.

Stenting kan bruges både i tilfælde af suboptimalt resultat efter ballon-forudilation (antegrad flow-begrænsende dissektion) og som en akut procedure ("bailout") efter brug af en lægemiddelafgivende ballon.

I stentingsarmen er valget af stentingteknik på operatørens skøn, afhængigt af den grundlæggende anatomi af bifurkationslæsionen og resultaterne af forudilation. Midlertidig stenting er den foretrukne teknik; men om nødvendigt er en to-stent-teknik tilladt (typen af to-stentstrategi er på operatørens skøn). Både midlertidige og to-stent strategier bør afsluttes med FKB-teknik og proximal optimering (POT), som vedtaget af konsensusdokumenterne fra European Bifurcation Club. I tilfælde af midlertidig stenting ved hjælp af kissing ballon-teknik, bør en lægemiddelafgivende ballon med passende diameter (1:1 til referencediameter) anvendes i sidegrenen, da tidligere studier har vist fordelen ved at puste en lægemiddelafgivende ballon op i sidegrenen for at reducere forekomsten af MACE og restenose ved sidegrenens udmunding i opfølgningsperioden.

Den umiddelbare succes (resultat) af PCI ved anvendelse af DCB vurderes ved patientudskrivelse og inkluderer følgende:

1. Succesfuld brug af instrumentet (ubesværet levering af ballonen uden væsentlig modstand til target læsionen på <2 min, fuldstændig ballonudfoldelse under nominelt tryk i 30-60 sekunder, let ubesværet fjernelse uden skade på leveringssystemet, reststenose i dilationssegmentet <30% verificeret i det centrale (kerne) laboratorium ved hjælp af kvantitativ koronar angiografi (QCA)).
2. Fravær af antegrad flow-begrænsende dissektion (type C-F) og nødsituation stenting.
3. Fravær af MACEs (hjertedød, periproceduralt MI, gentaget target læsion revaskularisering under indeksindlæggelse, slagtilfælde, BARC-blødning 3 eller 5 uanset hvilken PCI-strategi der blev anvendt).

Den umiddelbare succes (resultat) af PCI med anvendelse af en lægemiddelafgivende stent vurderes ved patientudskrivelse og inkluderer følgende kriterier:

1. Succesfuld brug af instrumentet (ubesværet levering af stenten til target læsionen på <2 min, fuldstændig ballon/sten-udfoldelse under nominelt tryk og om nødvendigt yderligere vellykket post-dilation ved hjælp af en ikke-eftergiven ballon, uden brud på ballonkateteret og uhindret fjernelse (uden skade på leveringssystemet). Endelig reststenose i det stentede segment <10%, verificeret i et centralt (kerne) laboratorium ved hjælp af kvantitativ koronar angiografi (QCA)).
2. Fravær af MACEs (hjertedød, periproceduralt MI, gentaget target læsion revaskularisering under indeksindlæggelse, slagtilfælde, BARC-blødning 3 eller 5 uanset hvilken PCI-strategi der blev anvendt).

I tilfælde af at intravaskulær billeddannelse eller fysiologi anvendes, bruges de almindeligt accepterede IVUS- eller OCT-kriterier kendt fra litteraturen til at vurdere de umiddelbare resultater efter stentimplantation.

Ved 12 måneders opfølgning ( ± 1 uge) bør alle patienter i begge grupper gennemgå kontrol koronar angiografi og, hvis muligt, intravaskulær billeddannelse.

Ved kontrol koronar angiografi vurderes binær restenose som >50% af referencediameteren af arterien enten i stenten (eller i et segment dilateret med en lægemiddelafgivende ballon) eller i en afstand på 5 mm fra stentedar edges. Restenose ved sidegrenens udmunding vurderes tilsvarende - dvs. >50% diameterstenose inden for en afstand på 10 mm fra sidegrenens udmunding.

Trombose af det behandlede segment (intra-stent eller intra-ballondilationssegment) vurderes i henhold til ARC Consortium om stenttrombose og opdeles i tre kategorier: sikker, sandsynlig og mulig. Herefter, i henhold til tidspunktet for trombotisk hendelse, skelnes der mellem akut (0-24 timer), subakut (inden for 30 dage efter udskrivelse) og sen trombose (> 30 dage efter udskrivelse). Target læsion trombose i tilfælde af DEB PCI er defineret som angiografisk bekræftet trombus lokaliseret i target segmentet, inklusive 1 mm proksimalt og distalt for anvendelsesstedet (oppustning) af den lægemiddelafgivende ballon eller uden angiografisk bekræftelse, i tilfælde af udvikling af følgende symptomer inden for 48 timer efter afslutning af PCI.

På opfølgningskoronarangiografien er andre parametre, der skal evalueres ved hjælp af kvantitativ koronar angiografi (QCA):

1. Akut lumenfordel er forskellen mellem baseline- og postprocedureværdierne for minimum lumen-diameteren (MLD).
2. Nettolumenfordel er forskellen mellem MLD-værdien i fjernperioden (12 måneder) og dens baseline værdi (præprocedure).
3. Sent lumentab er forskellen mellem MLD-værdien umiddelbart efter proceduren og i langtidsperioden (efter 12 måneder).
4. Ændring i stenosegrad er forskellen mellem stenosegraden i det behandlede segment umiddelbart efter proceduren og i langtidsperioden (efter 12 måneder). Hvis der ikke foreligger data om forekomst af en klinisk hændelse på tidspunktet for det endelige besøg, anses datoen for sidste kontakt for at være det endelige besøg.