Stenting vs solo palloni a rilascio di farmaco nel trattamento delle lesioni della biforcazione coronarica (Studio ROBUST) (ROBUST)

Attualmente, la tecnica raccomandata per il trattamento delle lesioni della biforcazione è lo stenting provvisorio del ramo principale, con una strategia opzionale a due stent, se necessario. Tuttavia, tutte le sfide nel trattamento delle lesioni della biforcazione, nonché l'impatto dello stenting del ramo principale sulla geometria e la pervietà del ramo laterale, hanno rinnovato l'interesse per il concetto "non lasciare nulla indietro", in particolare, l'uso di palloncini medicati con farmaco (DEB). Tuttavia, va sottolineato che i dati sull'uso dei DEB nel trattamento endovascolare percutaneo delle lesioni della biforcazione sono scarsi. Una revisione sistematica recentemente pubblicata con una meta-analisi mirata ha incluso solo 12 (!) studi completati in un periodo di 30 anni dal 1990 al 2020, inclusi studi randomizzati, osservazionali, di registro e retrospettivi. Ad oggi, non esistono studi comparativi tra il trattamento con soli DEB e gli stent a rilascio di farmaco di seconda o successiva generazione.

Considerando le significative lacune conoscitive e la mancanza di studi significativi sull'uso dei DEB nelle lesioni della biforcazione, l'obiettivo di questo studio era confrontare i risultati acuti e a lungo termine del trattamento endovascolare delle lesioni della biforcazione coronarica in pazienti con CCS utilizzando stent a rilascio di farmaco di seconda e successiva generazione rispetto ai soli DEB di seconda generazione.

Per affrontare questo obiettivo, è pianificato uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con un disegno di non inferiorità basato sull'endpoint clinico primario. Un disegno di non inferiorità presuppone che il tasso dell'endpoint primario nel gruppo sperimentale non sia inferiore al margine di non inferiorità. Il margine di non inferiorità per l'endpoint primario è stato calcolato sulla base dei dati della letteratura e fissato al 4,7% per il gruppo di confronto sottoposto a stenting della biforcazione.

I ricercatori generano le seguenti ipotesi:

1. La PCI della stenosi della biforcazione coronarica utilizzando solo palloncini medicati con farmaco è affidabilmente non inferiore ("non peggiore") in termini di risultati acuti e a lungo termine, rispetto alle tecniche di stenting che utilizzano stent a rilascio di farmaco di 2ª e 3ª generazione.
2. La PCI della stenosi della biforcazione coronarica con palloncini medicati con farmaco può essere associata a un tasso inferiore di complicanze (sanguinamento, trombosi tardiva) rispetto allo stenting con stent a rilascio di farmaco.

L'ipotesi nulla afferma che la differenza di rischio (R1-R0) è maggiore o uguale al margine di non inferiorità del 4,7%. L'ipotesi alternativa è che la differenza negli eventi avversi tra i gruppi sarà inferiore al 4,7%. L'ipotesi nulla di non minore efficacia dei palloncini medicati con farmaco rispetto agli stent a rilascio di farmaco sarà respinta se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la differenza di rischio (R1-R0) è inferiore al 4,7%.

Questo studio è uno studio open label, multicentrico, prospettico, randomizzato, di non inferiorità che include pazienti con sindrome coronarica cronica e lesioni della biforcazione delle arterie coronariche epicardiche, o dei loro grandi rami (esclusa la coronaria sinistra principale) che vengono indirizzati a PCI e stenting nella pratica clinica di routine. Saranno inclusi nello studio pazienti di età superiore ai 18 anni che hanno firmato il consenso informato e presentano una lesione "vera" della biforcazione di un'arteria epicardica o di un suo grande ramo (diametro ≥ 2,5 mm e ≤ 4,5 mm con stenosi >50%) che richiede PCI e/o impianto di uno stent a rilascio di farmaco di seconda o successiva generazione.

I pazienti sono stati inclusi senza restrizioni sul numero di stent impiantati, sul numero di lesioni bersaglio della biforcazione per paziente (se soddisfano i criteri di inclusione) o sul numero di palloncini medicati con farmaco utilizzati. Una delle restrizioni è che solo i pazienti con sindrome coronarica cronica dovrebbero essere arruolati nello studio. Lo studio deve essere approvato dai comitati etici locali di ciascun centro partecipante. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato con le fasi dettagliate della procedura PCI, le caratteristiche dei dispositivi utilizzati, i potenziali rischi e i risultati attesi.

I pazienti saranno sottoposti a PCI utilizzando una delle tecniche di stenting della biforcazione raccomandate con stent a rilascio di farmaco di 2ª e 3ª generazione e angioplastica senza stent utilizzando solo palloncini medicati con farmaco. La randomizzazione sarà 1:1 mediante generazione di numeri casuali utilizzando un modello computerizzato basato sul web. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un sistema interattivo elettronico PRIMA DELLA PREDILATAZIONE CON PALLONCINO O DELLA PREPARAZIONE DELLA LESIONE. Durante l'intervento, si raccomanda una delle tecniche di imaging intravascolare (ecografia intravascolare - IVUS, tomografia a coerenza ottica - OCT) per ottimizzare lo stenting e/o l'angioplastica. La coronarografia di follow-up sarà eseguita a 12 mesi dall'intervento coronarico primario per eseguire un'analisi qualitativa della coronarografia di follow-up. Il periodo di osservazione complessivo è di 12 mesi, sebbene sia possibile un ulteriore follow-up dei pazienti oltre questo studio.

Un paziente può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. Tuttavia, i suoi dati possono essere utilizzati per l'analisi statistica. Inoltre, i dati del paziente possono essere esclusi dallo studio se viene rilevata un'inclusione inappropriata. Lo studio può anche essere terminato se il Sito Coordinatore dello Studio (CSS), il Dipartimento di Cardioangologia Interventistica della I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), riceve le corrispondenti raccomandazioni dal comitato etico indipendente. La selezione e l'inclusione dei pazienti nello studio avverranno durante il ricovero (possibilmente entro le prime 24 ore, ma non superando i 7 giorni).

Gli endpoint dello studio sono - L'endpoint primario è un composito di morte per tutte le cause, infarto del miocardio (IM) e rivascolarizzazione della lesione bersaglio clinicamente guidata a 12 mesi dalla procedura iniziale. Gli endpoint secondari -

1. Restenosi della lesione bersaglio (ramo principale, laterale)
2. Trombosi della lesione bersaglio (definita, probabile, possibile secondo la classificazione ARC).
3. Qualsiasi rivascolarizzazione ripetuta delle arterie bersaglio
4. Componenti dell'endpoint primario: morte cardiogena, qualsiasi IMA
5. Sanguinamento definito secondo la classificazione BARC 2-5
6. Parametri PCI: durata della procedura, dose di radiazioni e quantità di mezzo di contrasto. Il prodotto sperimentale è un catetere a palloncino per dilatazione coronarica rivestito di sirolimus con la tecnologia dei microserbatoi. Si prevede di utilizzare palloncini medicati uniformi per evitare l'influenza del fattore tecnologico sugli esiti dello studio, poiché non esistono prove sull'effetto di classe dei DEB.

Tutti i pazienti che partecipano allo studio dovrebbero iniziare a ricevere acido acetilsalicilico (aspirina) alla dose di 100 mg al giorno in combinazione con inibitori del recettore piastrinico P2Y12 (clopidogrel) 75 mg al giorno almeno tre giorni prima della procedura programmata. Poiché lo studio include pazienti con sindrome coronarica cronica (CCS), l'uso di altri farmaci più potenti (ticagrelor, prasugrel) dovrebbe essere motivato. La terapia triplice (anticoagulanti + DAPT) è determinata in base alle indicazioni per il trattamento delle comorbidità del paziente (ad es., fibrillazione atriale). L'uso di inibitori del recettore IIb/IIIa è a discrezione dell'operatore. Dopo la dimissione, a tutti i pazienti verrà prescritto DAPT, inclusi aspirina alla dose di 100 mg e clopidogrel alla dose di almeno 75 mg o ticagrelor 90 mg due volte al giorno dopo la dimissione per almeno 6 mesi per il gruppo con stenting e 1 mese per il gruppo con DEB. La terapia concomitante è a discrezione del medico.

La predilatazione o preparazione della lesione è un passaggio obbligatorio (!) nell'esecuzione della procedura quando si utilizzano palloncini medicati con farmaco. Viene eseguita utilizzando palloncini di diametro 1:1, corrispondente al diametro di riferimento delle arterie (principale e laterale) coinvolte nella lesione bersaglio. Il diametro di riferimento dei palloncini per la predilatazione viene determinato distalmente alla lesione, sia nel ramo principale (parentale) che in quello laterale, utilizzando la tomografia computerizzata quantitativa (QCA) e/o l'imaging intravascolare dopo somministrazione intracoronarica di 200 mcg di nitroglicerina. La predilatazione utilizzando palloncini del diametro appropriato viene eseguita sequenzialmente nei rami principale e laterale. L'uso della tecnica del "kissing balloon" per la predilatazione NON È CONSENTITO. La lunghezza del palloncino medicato viene selezionata tenendo conto della raccomandazione per la copertura completa del segmento preparato (utilizzando ateroablazione o predilatazione con palloncino), compresi 2-3 mm prossimalmente e distalmente (la lunghezza del palloncino medicato dovrebbe essere 5-10 mm più lunga della lunghezza del palloncino di predilatazione).

Il tempo di gonfiaggio del palloncino necessario per garantire una somministrazione ottimale e completa del farmaco alla parete vascolare varia e tipicamente è di 30-60 secondi, a seconda delle raccomandazioni del produttore. Tuttavia, il tempo di gonfiaggio del palloncino può dipendere da parametri specifici della PCI (grado di ischemia durante il gonfiaggio del palloncino, aritmia cardiaca e peggioramento dell'emodinamica centrale). In ogni caso, il tempo di gonfiaggio raccomandato (30-60 secondi) dovrebbe essere seguito, ma i parametri emodinamici ed ECG dovrebbero essere presi in considerazione prima di tutto durante il gonfiaggio del palloncino. Dopo la predilatazione, il risultato della preparazione della lesione deve essere valutato per la presenza di stenosi residua, dissezione (tipo A-F secondo la classificazione NHLBI) e flusso sanguigno (secondo la classificazione TIMI). Se viene utilizzato l'imaging intravascolare, vengono valutati anche l'area della sezione trasversale minima, il grado di stenosi residua, la presenza e il tipo di dissezione e la massa (volume) della placca residua.

Poiché non vengono utilizzati marcatori radiopachi per definire il segmento trattato durante l'angioplastica con palloncino medicato (a differenza dello stenting), le posizioni prossimale e distale del DEB gonfiato (e, di conseguenza, il segmento di somministrazione del farmaco) DEVONO ESSERE DOCUMENTATE mediante angiografia cine. Ciò è importante per la valutazione dell'esito angiografico a lungo termine nel segmento di dilatazione con palloncino.

Come fase finale della PCI senza stent della lesione bersaglio della biforcazione utilizzando palloncini medicati, la tecnica del "mini-kissing" dovrebbe essere utilizzata con protrusione minima del palloncino del ramo laterale nel vaso principale al livello della carena. Il kissing balloon finale (FKB) con palloncini medicati ha lo scopo di minimizzare il trauma meccanico dell'arteria principale e ridurre il rischio di dissezione flusso-limitante della parete vascolare. Il palloncino medicato copre la giunzione superiore del ramo laterale con l'arteria principale (opposta alla carena). Pertanto, il farmaco interagisce con l'intera circonferenza dell'ostio del ramo laterale.

Lo stenting può essere utilizzato sia in caso di risultato subottimale dopo predilatazione con palloncino (dissezione flusso-limitante anterograda) sia come procedura di emergenza ("bailout") dopo l'uso di un palloncino medicato.

Nel braccio stenting, la scelta della tecnica di stenting è a discrezione dell'operatore, a seconda dell'anatomia di base della lesione della biforcazione e dei risultati della predilatazione. Lo stenting provvisorio è la tecnica preferita; tuttavia, se necessario, è consentita una tecnica a due stent (il tipo di strategia a due stent è a discrezione dell'operatore). Sia le strategie provvisorie che quelle a due stent devono essere completate con la tecnica FKB e l'ottimizzazione prossimale (POT), come adottato dai documenti di consenso dell'European Bifurcation Club. In caso di stenting provvisorio che utilizza la tecnica del kissing balloon, si dovrebbe utilizzare un palloncino medicato di diametro appropriato (1:1 rispetto al diametro di riferimento) nel ramo laterale, poiché studi precedenti hanno mostrato il beneficio del gonfiaggio di un palloncino medicato nel ramo laterale per ridurre il tasso di MACE e restenosi all'ostio del ramo laterale nel periodo di follow-up.

Il successo immediato (esito) della PCI con DEB viene valutato alla dimissione del paziente e include quanto segue:

1. Uso riuscito dello strumento (consegna senza complicazioni del palloncino senza resistenza significativa alla lesione bersaglio in <2 min, completo dispiegamento del palloncino a pressione nominale in 30-60 sec, rimozione facile e senza complicazioni senza danni al sistema di rilascio, stenosi residua nel segmento di dilatazione <30% con verifica nel laboratorio centrale (core) utilizzando l'angiografia coronarica quantitativa (QCA)).
2. Assenza di dissezione flusso-limitante anterograda (tipo C-F) e stenting di emergenza.
3. Assenza di MACE (morte cardiaca, IM periprocedurale, rivascolarizzazione ripetuta della lesione bersaglio durante il ricovero indice, ictus, sanguinamento BARC 3 o 5 indipendentemente dalla strategia PCI utilizzata).

Il successo immediato (esito) della PCI con stent a rilascio di farmaco viene valutato alla dimissione del paziente e include i seguenti criteri:

1. Uso riuscito dello strumento (consegna senza complicazioni dello stent nella lesione bersaglio in <2 min, completo dispiegamento del palloncino/stent a pressione nominale e, se necessario, ulteriore post-dilatazione riuscita utilizzando un palloncino non compliante, senza rottura del catetere a palloncino e sua rimozione senza ostacoli (senza danni al sistema di rilascio). Stenosi residua finale nel segmento stentato <10%, verificata in un laboratorio centrale (core) utilizzando l'angiografia coronarica quantitativa (QCA)).
2. Assenza di MACE (morte cardiaca, IM periprocedurale, rivascolarizzazione ripetuta della lesione bersaglio durante il ricovero indice, ictus, sanguinamento BARC 3 o 5 indipendentemente dalla strategia PCI utilizzata).

In caso di imaging intravascolare o fisiologia, vengono utilizzati criteri IVUS o OCT ampiamente accettati e noti dalla letteratura per valutare i risultati immediati dopo l'impianto dello stent.

A 12 mesi di follow-up (±1 settimana), tutti i pazienti di entrambi i gruppi dovrebbero sottoporsi a coronarografia di controllo e, se possibile, imaging intravascolare.

Alla coronarografia di controllo, la restenosi binaria è valutata come >50% del diametro arterioso di riferimento all'interno dello stent (o in un segmento dilatato con palloncino medicato) o a una distanza di 5 mm dai bordi dello stent. La restenosi all'ostio del ramo laterale viene valutata in modo simile, cioè stenosi diametrale >50% entro una distanza di 10 mm dall'ostio del ramo laterale.

La trombosi del segmento trattato (segmento intra-stent o intra-palloncino di dilatazione) viene valutata secondo l'ARC Consortium sulla trombosi dello stent e si suddivide in tre categorie: definita, probabile e possibile. Inoltre, in base alla tempistica della trombosi, si distingue trombosi acuta (0-24 ore), subacuta (entro 30 giorni dalla dimissione) e tardiva (>30 giorni dalla dimissione). La trombosi della lesione bersaglio nel caso di PCI con DEB è definita come trombo angiograficamente confermato localizzato nel segmento bersaglio, inclusi 1 mm prossimale e distale al sito di applicazione (gonfiaggio) del palloncino medicato o senza conferma angiografica, in caso di sviluppo dei seguenti sintomi entro 48 ore dal completamento della PCI.

Alla coronarografia di follow-up, altri parametri da valutare utilizzando l'angiografia coronarica quantitativa (QCA):

1. Guadagno acuto di lume: differenza tra i valori basali e post-procedurali del diametro minimo del lume (MLD)
2. Guadagno netto di lume: differenza tra il valore di MLD nel periodo remoto (12 mesi) e il suo valore basale (pre-procedurale)
3. Perdita tardiva di lume: differenza tra il valore di MLD immediatamente dopo la procedura e nel periodo a lungo termine (dopo 12 mesi)
4. Cambiamento nel grado di stenosi: differenza tra il grado di stenosi nel segmento trattato immediatamente dopo la procedura e nel periodo a lungo termine (dopo 12 mesi). Se non ci sono dati sulla comparsa di un evento clinico al momento della visita finale, la data dell'ultimo contatto sarà considerata la visita finale.