Stents versus alleen met medicijnen beklede ballonnen bij de behandeling van coronaire bifurcatielaesies (ROBUST-onderzoek) (ROBUST)

Momenteel is de aanbevolen techniek voor de behandeling van bifurcatielaesies het provisioneel stenten van de hoofdtak, met optionele twee-stentstrategie indien nodig. Alle uitdagingen bij de behandeling van bifurcatielaesies, evenals de impact van het stenten van de hoofdtak op de geometrie en doorgankelijkheid van de zijtak, hebben echter de belangstelling voor het concept 'niets achterlaten' nieuw leven ingeblazen, met name het gebruik van geneesmiddel-eluerende ballonnen (DEB's). Er moet echter worden benadrukt dat gegevens over het gebruik van DEB's bij percutane endovasculaire behandeling van bifurcatielaesies schaars zijn. Een recent gepubliceerde systematische review met een gerichte meta-analyse omvatte slechts 12 (!) voltooide onderzoeken over een periode van 30 jaar van 1990 tot 2020, waaronder gerandomiseerde, observationele, register- en retrospectieve onderzoeken. Tot op heden zijn er geen vergelijkende onderzoeken tussen behandeling met alleen DEB's en tweede- of latere generatie geneesmiddel-eluerende stents.

Gezien de aanzienlijke kennislacunes en het ontbreken van zinvolle onderzoeken naar het gebruik van DEB's bij bifurcatielaesies, was het doel van deze studie om de acute en langetermijnresultaten van endovasculaire behandeling van coronaire bifurcatielaesies bij patiënten met CCS te vergelijken met behulp van tweede- en latere generatie geneesmiddel-eluerende stents versus alleen tweede-generatie DEB's.

Om dit doel te bereiken, is een multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie met een non-inferioriteitsontwerp op basis van het primaire klinische eindpunt gepland. Een non-inferioriteitsontwerp veronderstelt dat de primaire eindpunt ratio in de experimentele groep niet minder is dan de non-inferioriteitsmarge. De non-inferioriteitsmarge voor het primaire eindpunt werd berekend op basis van literatuurgegevens en vastgesteld op 4,7% voor de vergelijkingsgroep die bifurcatiestenting onderging.

Onderzoekers genereren de volgende hypothese:

1. PCI van coronaire bifurcatiestenose met alleen gebruik van geneesmiddel-eluerende ballonnen is betrouwbaar non-inferieur ('niet slechter') wat betreft acute en langetermijnresultaten, in vergelijking met stenttechnieken met 2e en 3e generatie geneesmiddel-eluerende stents.
2. PCI van coronaire bifurcatiestenose met geneesmiddel-eluerende ballonnen kan gepaard gaan met een lager complicatiepercentage (bloeding, late trombose) vergeleken met stenting met geneesmiddel-eluerende stents.

De nulhypothese stelt dat het risicoverschil (R1-R0) groter dan of gelijk is aan de non-inferioriteitsmarge van 4,7%. De alternatieve hypothese is dat het verschil in bijwerkingen tussen de groepen kleiner zal zijn dan 4,7%. De nulhypothese van niet mindere werkzaamheid van geneesmiddel-eluerende ballonnen in vergelijking met geneesmiddel-eluerende stents zal worden verworpen als de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het risicoverschil (R1-R0) lager is dan 4,7%.

Deze studie is een open-label, multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, non-inferioriteitsstudie met patiënten met chronisch coronair syndroom en bifurcatielaesies van epicardiale kransslagaders, of hun grote takken (met uitzondering van de linkerhoofd kransslagader) die in de routine klinische praktijk worden verwezen voor PCI en stenting. Patiënten ouder dan 18 jaar die geïnformeerde toestemming hebben gegeven en een 'echte' bifurcatielaesie van een epicardiale slagader of zijn grote tak hebben (diameter ≥ 2,5 mm en ≤ 4,5 mm met stenose >50%) waarvoor PCI en/of implantatie van een tweede- of latere generatie geneesmiddel-eluerende stent nodig is, worden in de studie opgenomen.

Patiënten werden opgenomen zonder beperkingen voor het aantal geïmplanteerde stents, het aantal doelwitbifurcatielaesies per patiënt (indien voldaan aan de inclusiecriteria) of het aantal gebruikte geneesmiddel-eluerende ballonnen. Een van de beperkingen is dat alleen patiënten met chronisch coronair syndroom in de studie mogen worden opgenomen. De studie moet worden goedgekeurd door de lokale ethische commissies in elk deelnemend centrum. Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen met gedetailleerde stappen van de PCI-procedure, de kenmerken van de gebruikte apparaten, potentiële risico's en verwachte resultaten.

Patiënten zullen PCI ondergaan met behulp van een van de aanbevolen bifurcatiestenttechnieken met 2e en 3e generatie geneesmiddel-eluerende stents en angioplastiek zonder stents met alleen geneesmiddel-eluerende ballonnen. Randomisatie zal 1:1 zijn door middel van willekeurige getallengeneratie met een webgebaseerd computermodel. Randomisatie zal worden uitgevoerd met een elektronisch interactief systeem VOORAFGAAND AAN BALONPREDILATATIE OF LAESIEVOORBEREIDING. Tijdens de interventie wordt een van de intravasculaire beeldvormingstechnieken (intravasculaire echografie - IVUS, optische coherentietomografie - OCT) aanbevolen om stenting en/of angioplastiek te optimaliseren. Follow-up coronaire angiografie zal worden gedaan 12 maanden na de primaire coronaire interventie om een kwalitatieve analyse van de follow-up coronaire angiografie uit te voeren. De totale observatieperiode is 12 maanden hoewel verdere follow-up van patiënten na deze studie mogelijk is.

Een patiënt kan op elk moment om welke reden dan ook uit de studie stappen. Zijn of haar gegevens kunnen echter worden gebruikt voor statistische analyse. Verder kunnen patiëntgegevens worden uitgesloten van de studie als ongepaste inclusie wordt gedetecteerd. De studie kan ook worden beëindigd als de Coordinerende Studieplek (CSS), de Afdeling Interventionele Cardioangiologie van de I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov Universiteit), overeenkomstige aanbevelingen ontvangt van de onafhankelijke ethische commissie. Patiëntenselectie en inclusie in de studie zullen plaatsvinden tijdens ziekenhuisopname (mogelijk binnen de eerste 24 uur, maar niet meer dan 7 dagen).

Studie-eindpunten zijn - Het primaire eindpunt is een samengesteld eindpunt van mortaliteit door alle oorzaken, myocardinfarct (MI) en klinisch gestuurde doelwitlaesierevascularisatie 12 maanden na de initiële procedure. Secundaire eindpunten -

1. Restenose van de doelwitlaesie (hoofd-, zijkanaal)
2. Trombose van de doelwitlaesie (definitief, waarschijnlijk, mogelijk volgens de ARC-classificatie).
3. Elke hernieuwde revascularisatie van de doelwitarteriën
4. Componenten van het primaire eindpunt zijn cardio gene morte, elke AMI
5. Bloeding gedefinieerd volgens de BARC 2-5 classificatie
6. PCI-parameters - procedureduur, stralingsdosis en hoeveelheid contrastmiddel. Onderzoeksproduct is een sirolimus gecoate coronaire dilatatieballonkatheter met de micro reservoir technologie. Het is de bedoeling om een uniforme geneesmiddel gecoate ballon te gebruiken om de invloed van de technologische factor op de studieresultaten te voorkomen, omdat er geen bewijs is over een klasseneffect van DEB.

Alle patiënten die aan de studie deelnemen, moeten ten minste drie dagen voor de geplande procedure beginnen met het innemen van acetylsalicylzuur (aspirine) in een dosis van 100 mg per dag in combinatie met P2Y12-plaatjesreceptorremmers (clopidogrel) 75 mg per dag. Aangezien de studie patiënten met chronisch coronair syndroom (CCS) omvat, moet het gebruik van andere sterkere geneesmiddelen (ticagrelor, prasugrel) worden gerechtvaardigd. Drievoudige therapie (anticoagulantia + DAPT) wordt bepaald op basis van indicaties voor de behandeling van de bijkomende ziekten van de patiënt (bijv. boezemfibrilleren). Het gebruik van IIb/IIIa-receptorremmers is ter beoordeling van de operateur. Na ontslag krijgen alle patiënten DAPT voorgeschreven, inclusief aspirine in een dosis van 100 mg en clopidogrel in een dosis van ten minste 75 mg of ticagrelor 90 mg tweemaal daags na ontslag gedurende ten minste 6 maanden voor de stentinggroep en 1 maand voor de DCB-groep. Concomitante therapie is ter beoordeling van de arts.

Predilatatie of voorbereiding van de laesie is een verplichte (!) stap bij het uitvoeren van de procedure bij gebruik van geneesmiddel-eluerende ballonnen. Het wordt uitgevoerd met behulp van ballonnen met een 1:1 diameter, die overeenkomen met de referentiediameter van de slagaders (hoofd- en zijkanaal) die bij de doellaesie betrokken zijn. De referentiediameter van ballonnen voor predilatatie wordt distaal van de laesie bepaald, zowel in de hoofdtak als in de zijtak, met behulp van kwantitatieve computertomografie (QCA) en/of intravasculaire beeldvorming na intracoronaire toediening van 200 mcg nitroglycerine. Predilatatie met behulp van ballonnen van de juiste diameter wordt opeenvolgend uitgevoerd in de hoofd- en zijtakken. Het gebruik van de 'kissing balloon' techniek voor predilatatie is NIET TOEGESTAAN. De lengte van de geneesmiddel-eluerende ballon wordt gekozen rekening houdend met de aanbeveling voor volledige dekking van het voorbereide segment (met behulp van atheroablatio of ballonpredilatatie), inclusief 2-3 mm proximaal en distaal (de lengte van de geneesmiddel gecoate ballon moet 5-10 mm langer zijn dan de lengte van de predilatatieballon).

De opblaastijd van de ballon die nodig is om een optimale en volledige toediening van het geneesmiddel aan de vaatwand te garanderen varieert en is typisch 30-60 seconden, afhankelijk van de aanbevelingen van de fabrikant. De ballonopblaastijd kan echter afhangen van specifieke PCI-parameters (de mate van ischemie tijdens ballonopblazen, hartritmestoornissen en verslechtering van de centrale hemodynamiek). In ieder geval moet de aanbevolen opblaastijd (30-60 seconden) worden gevolgd, maar hemodynamische en ECG-parameters moeten eerst en vooral in overweging worden genomen tijdens het opblazen van de ballon. Na predilatatie moet het resultaat van de laesievoorbereiding worden beoordeeld op de aanwezigheid van reststenose, dissectie (type A-F volgens de NHLBI-classificatie) en bloedstroom (volgens de TIMI-classificatie). Indien intravasculaire beeldvorming wordt gebruikt, worden ook het minimale dwarsdoorsnedeoppervlak, de mate van reststenose, de aanwezigheid en het type dissectie en de resterende plaquemassa (volume) beoordeeld.

Aangezien er geen radiopake markers worden gebruikt om het behandelde segment tijdens angioplastiek met geneesmiddel-eluerende ballon te definiëren (in tegenstelling tot stenting), moeten de proximale en distale posities van de opgeblazen DCB (en dus het segment voor toediening van het geneesmiddel) WORDEN GEDOCUMENTEERD door cine-angiografie. Dit is belangrijk voor de evaluatie van het langetermijn angiografische resultaat in het ballondilatatiesegment.

Als laatste fase van stentloze PCI van de doelwit bifurcatielaesie met behulp van geneesmiddel-eluerende ballonnen, moet de 'mini-kissing'-techniek worden gebruikt met minimale protrusie van de zijtakballon in het hoofdvat ter hoogte van de carina. De uiteindelijke kissing balloon (FKB) met geneesmiddel-eluerende ballonnen, is gericht op het minimaliseren van mechanisch trauma van de hoofdslagader en het verminderen van het risico van stroombeperkende dissectie van de vaatwand. De geneesmiddel-eluerende ballon bedekt de bovenste verbinding van de zijtak met de hoofdslagader (tegenover de carina). Daarom, komt het geneesmiddel in contact met de gehele omtrek van de zijtakostium.

Stenting kan zowel worden gebruikt in geval van suboptimaal resultaat na ballonpredilatatie (antegrade stroombeperkende dissectie) als als een noodprocedure ('bailout') na gebruik van een geneesmiddel-eluerende ballon.

In de stenting-arm De keuze van de stenttechniek is ter beoordeling van de operateur, afhankelijk van de baseline anatomie van de bifurcatielaesie en de resultaten van predilatatie. Provisioneel stenten heeft de voorkeur; maar indien nodig is een twee-stent techniek toegestaan (het type twee-stent strategie is ter beoordeling van de operateur). Zowel provisionele als twee-stent strategieën moeten worden afgerond met de FKB-techniek en proximale optimalisatie (POT), zoals aangenomen in de consensusdocumenten van de European Bifurcation Club. In geval van provisioneel stenten met behulp van de kissing balloon techniek, moet in de zijtak een geneesmiddel-eluerende ballon van de juiste diameter (1:1 overeenkomend met referentiediameter) worden gebruikt, aangezien eerdere studies het voordeel hebben aangetoond van het opblazen van een geneesmiddel-eluerende ballon in de zijtak om het percentage MACE en restenose ter plaatse van de zijtakostium in de follow-up periode te verminderen.

Het onmiddellijke succes (resultaat) van PCI met behulp van DCB wordt beoordeeld bij ontslag van de patiënt en omvat het volgende:

1. Succesvol gebruik van het instrument (ongecompliceerde plaatsing van de ballon zonder significante weerstand tot de doellaesie in <2 min, volledige ballondeployatie onder nominale druk in 30-60 sec, eenvoudige ongecompliceerde verwijdering zonder beschadiging van het afgiftesysteem, reststenose in het dilatatiesegment <30% met verificatie in het centrale (core) laboratorium met behulp van kwantitatieve coronaire angiografie (QCA)).
2. Afwezigheid van antegrade stroombeperkende dissectie (type C-F) en noodstenting.
3. Afwezigheid van MACE's (cardiaal overlijden, periprocedureel MI, herhaalde doelwitlaesierevascularisatie tijdens de index ziekenhuisopname, beroerte, BARC-bloeding 3 of 5 ongeacht welke PCI-strategie werd gebruikt).

Het onmiddellijke succes (resultaat) van PCI met behulp van een geneesmiddel-eluerende stent wordt beoordeeld bij ontslag van de patiënt en omvat de volgende criteria:

1. Succesvol gebruik van het instrument (ongecompliceerde plaatsing van de stent ter hoogte van de doellaesie in <2 min, volledige ballon/stent deployatie onder nominale druk en, indien nodig, extra succesvolle postdilatatie met behulp van een niet-compliante ballon, zonder ruptuur van de ballonkatheter en zijn ongehinderde verwijdering (zonder beschadiging van het afgiftesysteem). Uiteindelijke reststenose in het gestente segment <10%, geverifieerd in een centraal (core) laboratorium met behulp van kwantitatieve coronaire angiografie (QCA)).
2. Afwezigheid van MACE's (cardiaal overlijden, periprocedureel MI, herhaalde doelwitlaesierevascularisatie tijdens de index ziekenhuisopname, beroerte, BARC-bloeding 3 of 5 ongeacht welke PCI-strategie werd gebruikt).

In geval van intravasculaire beeldvorming of fysiologie worden algemeen aanvaarde IVUS- of OCT-criteria gebruikt die bekend zijn uit de literatuur om de directe resultaten na stentimplantatie te beoordelen.

Na 12 maanden follow-up (±1 week) moeten alle patiënten in beide groepen controle coronaire angiografie en, indien mogelijk, intravasculaire beeldvorming ondergaan.

Bij controle coronaire angiografie wordt binaire restenose beoordeeld als >50% van de referentie-arteriële diameter, hetzij in de stent (of in een met geneesmiddel-eluerende ballon gedilateerd segment) of op een afstand van 5 mm van de stentranden. Restenose ter plaatse van de zijtakostium wordt op dezelfde manier beoordeeld - d.w.z. > 50% diameterstenose binnen een afstand van 10 mm van de zijtakostium.

Trombose van het behandelde segment (intra-stent of intra-ballon dilatatiesegment) wordt beoordeeld volgens ARC Consortium on stent thrombosis en valt uiteen in drie categorieën: definitief, waarschijnlijk en mogelijk. Daarbij wordt, naar gelang van het tijdstip waarop de trombose optreedt, onderscheid gemaakt tussen acuut (0-24 uur), subacuut (binnen 30 dagen na ontslag) en laattijdig (> 30 dagen na ontslag). Doellaesie trombose in het geval van DEB PCI wordt gedefinieerd als angiografisch bevestigde trombus gelokaliseerd in het doelwitsegment, inclusief 1 mm proximaal en distaal van de plaats van applicatie (opblazen) van de geneesmiddel-eluerende ballon of zonder angiografische bevestiging, in het geval van de ontwikkeling van de volgende symptomen binnen 48 uur na voltooiing van PCI.

Bij de follow-up coronaire angiografie worden andere parameters geëvalueerd met behulp van kwantitatieve coronaire angiografie (QCA):

1. Acute luminale winst is het verschil tussen de baseline en postprocedurele waarden van de minimale lumendiameter (MLD)
2. Netto luminale winst is het verschil tussen de MLD-waarde op afstand (12 maanden) en de baseline waarde (pre-procedureel)
3. Laattijdig lumenverlies is het verschil tussen de MLD-waarde onmiddellijk na de procedure en op lange termijn (na 12 maanden)
4. Verandering in de mate van stenose is het verschil tussen de mate van stenose in het behandelde segment onmiddellijk na de procedure en op lange termijn (na 12 maanden) Als er geen gegevens zijn over het optreden van een klinische gebeurtenis op het moment van het laatste bezoek, wordt de datum van het laatste contact beschouwd als het laatste bezoek.