術前のメラトニンが待機的腹腔鏡下胆嚢摘出術後の回復の質に及ぼす影響：ランダム化比較試験 (MEL-REC)

1. はじめに

1.1 背景

手術後の回復は、従来の臨床指標だけでは十分に捉えることができません。死亡率、罹患率、入院期間は重要ではありますが、回復期に患者が実際にどのように感じているかについてはほとんど情報を与えてくれません。回復は、生理学的、心理学的、環境的要因によって形作られる複雑で多次元的なプロセスです（Nilsson et al., 2020）。回復の質（QoR）という概念は、このギャップに対処するために開発され、身体的な快適さ、感情的な幸福感、心理状態、機能的独立性を含みます（Nilsson et al., 2020）。

利用可能なQoR測定ツールの中で、Quality of Recovery-15（QoR-15）質問票は、身体的快適さ、感情状態、身体的独立性、心理的サポート、痛みの5つの臨床的に関連する領域にわたる回復を評価する、検証済みの15項目の患者報告アウトカム指標です（Stark et al., 2013）。各項目は0～10でスコアリングされ（合計範囲0～150、スコアが高いほど回復が良いことを示す）。QoR-15は、選択的手術と緊急手術の両方、さまざまな医療環境において、さまざまな外科集団で強い妥当性、信頼性、応答性を示しています（Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024）。重要なことに、その最小臨床重要差（MCID）は公式に6.0～8.0ポイントと確立されており（Myles et al., 2016; Myles and Myles, 2021）、周術期介入の影響を評価するのに理想的です。例えば、ケタミンやデキサメタゾンを含む薬理学的薬剤は、最近の試験でQoR-15ベースのアウトカム指標を使用して評価されています（Hung et al., 2024）。

腹腔鏡下胆囊摘出術は、症候性胆石症に対するゴールドスタンダードな外科的治療法です（Roy and Sheikh, 2024）。開腹手術に比べて、痛みの軽減、入院期間の短縮、創傷合併症の減少、回復の迅速化といった明らかな利点を提供しますが（Roy and Sheikh, 2024）、かなりの数の患者が回復の質を損なう不快な術後症状を経験します。

術後疼痛は依然として持続的な臨床的課題です。かなりの割合の患者が最初の24時間以内に中等度から重度の痛みを経験します（Small and Laycock, 2020）。痛みは特に複雑で、複数の原因から生じます：ポート部位切開による壁側痛、胆嚢床剥離による内臓痛、残留二酸化炭素による横隔膜刺激に起因する肩先端痛（Wills and Hunt, 2000）。この多要素性の性質は、単一標的の鎮痛戦略が不十分であることを意味し、多様な介入の強力な理論的基盤を生み出しています。

睡眠障害もまた軽視された問題であり、外科患者における発生率は最大90%に達します（Guo et al., 2025）。術後の睡眠不良は、痛み感受性、認知機能障害、せん妄を増加させ、回復を遅らせます（Guo et al., 2025）。原因は多因子性です：外科的ストレスは全身性炎症を引き起こし、疼痛は睡眠構造を破壊し、騒音、照明、看護介入などの環境要因が睡眠の質をさらに損なわせます（Nelson et al., 2025）。

不安やその他の術後症状（吐き気、疲労、心理的苦痛）はこれらの課題にさらに拍車をかけ、全体的な回復の質と患者満足度を損なわせます（Roy and Sheikh, 2024）。これらの問題は選択的症例に限らず、緊急環境でも同様の所見が報告されています（Istrate et al., 2024）。

低侵襲技術と麻酔実践の進歩、および外科専門分野を超えたERAS（Enhanced Recovery after Surgery）プロトコルの広範な採用にもかかわらず（Ban et al., 2019）、早期の術後不快感と回復障害は依然として持続的な臨床的懸念です。これは、既存の枠組みに統合できる単純で効果的な補足的介入の必要性を強調しています。

メラトニン（N-アセチル-5-メトキシトリプタミン）は松果体によって生成される内因性インドラミン・ホルモンであり、概日リズムと睡眠覚醒サイクルの調節で最もよく知られています。しかし、最近のエビデンスは周術期回復に直接関連するはるかに広い薬理学的プロファイルを明らかにしています。

メラトニンは複数の術後課題に同時に対処する多様な特性を有します：

鎮痛：MT1およびMT2受容体活性化および内因性オピオイド経路の調節を介して作用（Posa et al., 2022）。抗不安：GABA作動性神経伝達を調節し、交感神経系活動を低下させる（Vasey et al., 2021）。抗炎症：炎症促進性サイトカイン（インターロイキン-6、腫瘍壊死因子α）を抑制し、免疫応答を調節する（Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025）。抗酸化：直接的なフリーラジカル除去剤として作用し、内因性抗酸化酵素系を刺激する。鎮静催眠：術後の睡眠の質を改善する可能性がある。この幅広い作用は特に価値があります。なぜなら、手術と麻酔自体が病院の照明、臨床介入、外科的ストレス、麻酔薬を介して内因性メラトニン分泌を妨害するからです（Vasey et al., 2021）。外科的外傷は、上昇した炎症促進性サイトカインと活性酸素種を特徴とする全身性炎症カスケードを引き起こします；メラトニンは臨床研究でこれらの反応を減弱し、測定可能な酸化ストレスマーカーを減少させることが示されています（Barati et al., 2021; Burchakov and Uspenskaya, 2017）。また、メラトニンが術後せん妄および認知機能障害に関連する神経炎症を減少させる可能性があるという新たなエビデンスもありますが、この分野のデータは予備的です（Barnes et al., 2023）。メラトニンの補給は、単一の忍容性の高い経口用量で、概日リズム障害、痛み、不安、炎症、酸化ストレスに同時に対処する可能性があります。

経口メラトニンは、短い消失半減期（30～60分）と30～90分以内の最高血中濃度を持ちます（Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016）。周術期試験では、用量は3～10 mgの範囲であり、手術の60～120分前に投与されます（Gao et al., 2022; Wang et al., 2021）。麻酔導入の60分前に投与される6 mg用量は、術後の睡眠の質と痛みの転帰において有意な改善を示しており（Gao et al., 2022; Wang et al., 2021）、最も直接的に比較可能な試験（Ivry et al., 2017）のプロトコルと一致します。

Gaoら（2022）のメタ分析（11件のランダム化比較試験、782名、異種外科集団）では、メラトニンが術後睡眠を有意に改善し、特に6 mg用量が好ましい結果を示したことがわかりました。Wangら（2021）の2つ目のメタ分析（16件のランダム化比較試験、1,053名）では、メラトニン後の術後疼痛強度および周術期オピオイド消費量の有意な減少が示されました。Ismailら（2025）は、残存鎮静や依存性の可能性なしに、ベンゾジアゼピンに匹敵する抗不安効果を報告しました。

最も直接的に関連する研究はIvryら（2017）で、腹腔鏡下肥満外科手術を受ける63人の患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験です。術前のメラトニン6 mgは、24時間でのQoR-15改善が約10ポイントと統計的に有意であり、確立されたMCIDを超えていました。しかし、肥満外科手術患者は、体格指数、併存疾患の負担、手術の複雑さ、回復の軌跡において胆囊摘出術患者と実質的に異なります。また、試験のサンプルサイズが小さいため精度が制限され、意味のあるサブグループ分析ができません。

メラトニンの安全性プロファイルは優れています。Foley and Steel（2019）の系統的レビュー（37件のRCT、2000名以上）では、有害事象の発生率はプラセボと同等で、報告された副作用は軽度で自然に治まるものでした（眠気、頭痛、時折のめまい）。単回投与の周術期メラトニンによる重篤な有害事象は非常にまれです。

文献における重大なギャップとして、腹腔鏡下胆囊摘出術を受ける患者において、包括的な術後回復に対する術前メラトニンの効果をQoR-15で評価した公表済みの研究は存在しません。さらに、この集団における疼痛、睡眠、不安、オピオイド消費量、PONVなどの複数の回復アウトカムに対するメラトニンの効果を検討したエビデンスはありません。

さらに、南アジア集団からのデータがほぼ完全に欠如しているという限界があります。メラトニン代謝に主に関与する酵素CYP1A2は、民族グループ間で有病率が異なる臨床的に関連する遺伝的多型の影響を受けます（Zhouら，2010）。ベースラインのメラトニン分泌、食事からのメラトニン摂取、習慣的な光曝露の違いは、ベースラインの回復プロファイルと外因性補給に対する臨床反応の両方に影響を与える可能性があります。主に西洋集団からの知見は、ローカルなエビデンスなしに南アジアの臨床環境に直接適用できません。

MEL-REC試験（Melatonin for Enhanced Laparoscopic Recovery）は、全身麻酔下での待機的腹腔鏡下胆囊摘出術を受ける成人患者において、術前経口メラトニン（6 mg）が術後回復の質（手術24時間後のQoR-15スコアで測定）を改善するかどうかを評価するためにデザインされました。

1.2 研究の根拠 この試験の根拠は、結合する3つのエビデンスラインに基づいています。まず、低侵襲手術に分類されているにもかかわらず、腹腔鏡下胆囊摘出術は臨床的に有意な術後不快感（壁側痛、内臓痛、関連痛、睡眠障害、不安、吐き気、疲労）を伴い、かなりの割合の患者で回復の質を損ない、現在の標準治療では完全には対処されていません（Roy and Sheikh, 2024）。第二に、メラトニンの薬理学的プロファイルは広範であり、抗不安、鎮痛、抗炎症、抗酸化、および時間生物学的特性を単一の忍容性の高い経口薬剤で組み合わせています。この多様な作用により、術後回復不良の根底にあるいくつかの病態生理学的メカニズムを標的にすることが可能であり、これは他の利用可能な周術期補助剤がほとんど満たせない特性です。第三に、肥満外科手術集団からの予備的エビデンスは、メラトニンがQoR-15で測定される世界的な術後回復を改善できるという考えを支持していますが（Ivry et al., 2017）、腹腔鏡下胆囊摘出術集団での確証的なエビデンスは不足しています。既存のエビデンスベースはさらに、不均質な外科集団、変動する投与計画、および包括的な患者中心の回復評価ではなく孤立したアウトカム領域への主たる焦点によって制限されています。南アジア集団（薬理ゲノムおよび環境要因がメラトニンの効果に影響を与える可能性がある）からのデータがほぼ完全に欠如していることは、利用可能なエビデンスの本研究の臨床環境への一般化可能性を制限しています。

実用的な観点から、この状況でメラトニンを調査する正当性は説得力があります。腹腔鏡下胆囊摘出術は世界的に非常に多く行われています。メラトニンは安価で、広く入手可能で、経口投与が容易で、確立された安全性プロファイルを持っています。回復における臨床的に意味のある改善が確立されれば、周術期診療（ERASプロトコルへの潜在的な包含を含む）への影響は大きいでしょう。したがって、この研究は、二重盲検プラセボ対照ランダム化試験を通じて、特定されたエビデンスのギャップに対処するためにデザインされています。