술전 멜라토닌이 선택적 복강경 담낭절제술 후 회복 품질에 미치는 영향: 무작위 대조 시험 (MEL-REC)

1. 서론

1.1 배경

수술 후 회복은 기존의 임상적 지표만으로는 충분히 파악할 수 없습니다. 사망률, 이환율, 재원 기간은 중요하지만, 환자가 회복 기간 동안 실제로 어떻게 느끼는지에 대해서는 거의 알려주지 못합니다. 회복은 생리학적, 심리적, 환경적 요인에 의해 형성되는 복잡한 다차원적 과정입니다(Nilsson et al., 2020). 회복의 질(QoR) 개념은 이러한 간극을 해소하기 위해 개발되었으며, 신체적 편안함, 정서적 웰빙, 심리적 상태, 기능적 독립성을 포함합니다(Nilsson et al., 2020).

사용 가능한 QoR 도구 중에서 QoR-15(Quality of Recovery-15) 설문지는 환자 보고 결과 측정 도구로 검증된 15개 항목으로 구성되어 있으며, 신체적 편안함, 정서적 상태, 신체적 독립성, 심리적 지지, 통증의 다섯 가지 임상적으로 관련된 영역에서 회복을 평가합니다(Stark et al., 2013). 항목은 0-10점으로 채점되며(총 범위 0-150, 높은 점수는 더 나은 회복을 나타냄), QoR-15는 다양한 수술 환자군(선택적 및 응급 상황 모두)에서 강력한 타당성, 신뢰성, 반응성을 보여줍니다(Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). 중요한 점은, 최소 임상적 중요 차이(MCID)가 6.0~8.0점으로 공식 설정되어 있어(Myles et al., 2016; Myles and Myles, 2021), 수술 전후 중재의 영향을 평가하는 데 이상적입니다. 예를 들어 케타민과 덱사메타손을 포함한 약리학적 약제는 최근 임상시험에서 QoR-15 기반 결과 측정을 사용하여 평가되었습니다(Hung et al., 2024).

복강경 담낭절제술은 증상이 있는 담석 질환의 표준 수술 치료법입니다(Roy and Sheikh, 2024). 개복 수술에 비해 통증 감소, 짧은 재원 기간, 적은 상처 합병증, 빠른 회복과 같은 명확한 장점이 있지만(Roy and Sheikh, 2024), 상당수의 환자가 회복의 질을 저하시키는 불쾌한 수술 후 증상을 경험합니다.

수술 후 통증은 지속적인 임상적 과제로 남아 있습니다. 상당수의 환자가 첫 24시간 동안 중등도에서 중증의 통증을 경험합니다(Small and Laycock, 2020). 통증은 특히 복잡하며, 여러 원인에서 발생합니다: 복강경 절개 부위의 체벽 통증, 담낭 박리로 인한 내장 통증, 잔류 이산화탄소로 인한 횡격막 자극으로 인한 어깨 통증 등입니다(Wills and Hunt, 2000). 이러한 다중 구성 요소의 특성상 단일 표적 진통 전략은 불충분하며, 다중 모드 중재를 위한 강력한 이론적 기반을 제공합니다.

수면 장애는 또 다른 간과된 문제이며, 수술 환자군에서 발생률이 최대 90%에 이릅니다(Guo et al., 2025). 수술 후 불량한 수면은 통증 민감성, 인지 기능 장애, 섬망을 증가시키고 회복을 지연시킵니다(Guo et al., 2025). 원인은 여러 요인입니다: 수술 스트레스가 전신 염증을 유발하고, 통증이 수면 구조를 방해하며, 소음, 조명, 간호 중재 등의 환경적 요인이 수면 질을 더욱 손상시킵니다(Nelson et al., 2025).

불안과 기타 수술 후 증상(메스꺼움, 피로, 심리적 고통)은 이러한 어려움에 더해져, 전반적인 회복 질과 환자 만족도를 저하시킵니다(Roy and Sheikh, 2024). 이러한 문제는 선택적 수술에 국한되지 않으며, 응급 상황에서도 유사한 결과가 보고되었습니다(Istrate et al., 2024).

최소 침습 기술 및 마취 관행의 발전과 수술 분야 전반에 걸친 ERAS(Enhanced Recovery after Surgery) 프로토콜의 광범위한 채택(Ban et al., 2019)에도 불구하고, 수술 후 조기 기간의 불편감과 회복 장애는 여전히 지속적인 임상적 우려 사항입니다. 이는 기존 프레임워크에 통합될 수 있는 간단하고 효과적인 보조 중재의 필요성을 강조합니다.

멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)은 송과선에서 생성되는 내인성 인돌아민 호르몬으로, 일주기 리듬과 수면-각성 주기를 조절하는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다. 그러나 최근 증거에 따르면 수술 전후 회복에 직접적으로 관련된 훨씬 더 넓은 약리학적 프로필이 밝혀졌습니다.

멜라토닌은 여러 수술 후 문제를 동시에 해결하는 다중 모드 특성을 가지고 있습니다:

진통 효과: MT1 및 MT2 수용체 활성화와 내인성 아편유사 경로 조절을 통해 작용(Posa et al., 2022) 항불안 효과: GABA성 신경전달 조절 및 교감 신경계 활동 감소(Vasey et al., 2021) 항염증 효과: 전염증성 사이토카인(인터루킨-6, 종양 괴사 인자-α) 억제 및 면역 반응 조절(Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) 항산화 효과: 직접적인 자유 라디칼 소거제로 작용하고 내인성 항산화 효소 시스템 자극 진정-수면 효과: 수술 후 수면 질 개선 가능 이렇게 넓은 작용 범위는 수술과 마취 자체가 병원 조명, 임상 중재, 수술 스트레스 및 마취제를 통해 내인성 멜라토닌 분비를 방해하기 때문에 특히 가치가 있습니다(Vasey et al., 2021). 수술 외상은 상승된 전염증성 사이토카인과 활성 산소종을 특징으로 하는 전신 염증 캐스케이드를 유발합니다. 멜라토닌은 임상 연구에서 이러한 반응을 약화시키고 측정 가능한 산화 스트레스 지표를 감소시키는 것으로 나타났습니다(Barati et al., 2021; Burchakov and Uspenskaya, 2017). 또한 멜라토닌이 수술 후 섬망 및 인지 기능 장애와 관련된 신경 염증을 감소시킬 수 있다는 증거가 나타나고 있지만, 이 분야의 데이터는 아직 예비 단계입니다(Barnes et al., 2023). 보충 멜라토닌은 단일의 내약성이 좋은 경구 용량을 통해 일주기 교란, 통증, 불안, 염증 및 산화 스트레스를 동시에 해결할 수 있습니다.

경구 멜라토닌은 짧은 제거 반감기(30-60분)와 30-90분 이내에 최고 혈장 농도에 도달합니다(Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). 수술 전후 임상시험에서 용량은 3-10mg 범위이며, 수술 60-120분 전에 투여됩니다(Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). 마취 유도 60분 전에 투여되는 6mg 용량은 수술 후 수면 질과 통증 결과에서 유의한 개선을 보였으며(Gao et al., 2022; Wang et al., 2021), 가장 직접적으로 비교 가능한 임상시험 프로토콜과 일치합니다(Ivry et al., 2017).

Gao et al. (2022)의 11개 무작위 대조 시험(782명 참가자, 이질적인 수술 집단)에 대한 메타분석은 멜라토닌이 수술 후 수면을 유의하게 개선했으며, 6mg 용량이 특히 유리한 결과를 보였다고 밝혔습니다. 두 번째 메타분석으로 Wang et al. (2021)의 16개 무작위 대조 시험(1,053명 환자)은 멜라토닌 투여 후 수술 후 통증 강도 및 수술 전후 오피오이드 소비의 의미 있는 감소를 입증했습니다. Ismail et al. (2025)은 잔류 진정 또는 의존 가능성 없이 벤조디아제핀에 상응하는 항불안 효과를 보고했습니다.

가장 직접적으로 관련된 연구는 Ivry et al. (2017)이 복강경 비만 수술을 받은 63명의 환자를 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 시험입니다. 수술 전 멜라토닌 6mg은 24시간에 QoR-15 개선에서 통계적으로 유의한 약 10점의 향상을 보였으며, 이는 설정된 MCID를 초과합니다. 그러나 비만 수술 환자는 체질량 지수, 동반 질환 부담, 수술 복잡성 및 회복 궤적에서 담낭절제술 환자와 상당히 다릅니다. 이 시험의 작은 표본 크기는 또한 정밀도를 제한하고 의미 있는 하위 그룹 분석을 불가능하게 합니다.

멜라토닌의 안전성 프로필은 우수합니다. Foley and Steel (2019)의 37개 무작위 대조 시험(>2,000명 참가자)에 대한 체계적 검토는 위약과 비교하여 이상 반응 발생률이 비슷했으며, 보고된 부작용은 경미하고 자체 제한적(졸음, 두통, 가끔 어지러움)이었습니다. 단회 용량 수술 전후 멜라토닌으로 인한 심각한 이상 반응은 매우 드뭅니다.

문헌에 중요한 격차가 존재하는데, 복강경 담낭절제술을 받는 환자를 대상으로 수술 전 멜라토닌이 QoR-15를 사용한 포괄적인 수술 후 회복에 미치는 영향을 평가한 출판된 연구는 없습니다. 더욱이, 이 환자군에서 통증, 수면, 불안, 오피오이드 소비 및 수술 후 오심 구토(PONV)와 같은 여러 회복 결과에 대한 멜라토닌의 효과를 조사한 증거는 없습니다.

또 다른 한계는 남아시아 인구 데이터의 거의 완전한 부재입니다. 멜라토닌 대사의 주 효소인 CYP1A2는 인종 간 유병률이 다른 임상적으로 관련된 유전적 다형성의 영향을 받습니다(Zhou et al., 2010). 기본 멜라토닌 분비, 식이 멜라토닌 섭취 및 습관적 빛 노출의 차이는 기본 회복 프로필과 외인성 보충에 대한 임상 반응 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. 주로 서양 인구에서 나온 결과는 현지 증거 없이 남아시아 임상 환경에 직접 적용될 수 없습니다.

MEL-REC 임상시험(복강경 회복 향상을 위한 멜라토닌)은 전신 마취 하 선택적 복강경 담낭절제술을 받는 성인 환자에서 수술 전 경구 멜라토닌(6mg)이 수술 후 회복 질(수술 후 24시간 QoR-15 점수로 측정)을 향상시키는지 평가하기 위해 설계되었습니다.

1.2 연구의 근거 이 임상시험의 근거는 함께 결합된 세 가지 증거 경로에 기반합니다. 첫째, 최소 침습 시술로 분류됨에도 불구하고 복강경 담낭절제술은 임상적으로 유의한 수술 후 불편감(체벽, 내장, 전이 통증; 수면 장애; 불안; 메스꺼움; 피로)과 관련되어 상당수의 환자에서 회복 질을 손상시키며, 현재 표준 치료로는 완전히 해결되지 않습니다(Roy and Sheikh, 2024). 둘째, 멜라토닌의 약리학적 프로필은 광범위하며, 항불안, 진통, 항염증, 항산화 및 시간 생물학적 특성을 단일 내약성이 좋은 경구 약제에 결합합니다. 이 다중 모드 작용은 불량한 수술 후 회복의 기저에 있는 여러 병태생리학적 메커니즘을 표적으로 삼을 수 있게 하며, 이는 다른 사용 가능한 수술 전후 보조제가 거의 충족할 수 없는 특성입니다. 셋째, 비만 수술 환자군에서 나온 예비 증거는 멜라토닌이 QoR-15로 측정된 전반적인 수술 후 회복을 개선할 수 있다는 아이디어를 지지하지만(Ivry et al., 2017), 복강경 담낭절제술 환자군에서의 확인 증거는 부족합니다. 기존 증거 기반은 또한 이질적인 수술 집단, 가변적인 용량 요법, 그리고 포괄적인 환자 중심 회복 평가보다는 고립된 결과 영역에 대한 주된 초점에 의해 더욱 제한됩니다. 약리유전체학 및 환경적 요인이 멜라토닌의 효과에 영향을 미칠 수 있는 남아시아 인구 데이터의 거의 완전한 부재는 사용 가능한 증거의 일반화 가능성을 본 연구의 임상 환경으로 제한합니다.

실용적 관점에서, 이 상황에서 멜라토닌을 연구하는 근거는 설득력 있습니다. 복강경 담낭절제술은 전 세계적으로 매우 높은 건수로 시행됩니다. 멜라토닌은 저렴하고, 널리 이용 가능하며, 경구로 쉽게 투여할 수 있고, 잘 확립된 안전성 프로필을 가지고 있습니다. 수술 후 회복에서 임상적으로 의미 있는 개선이 입증된다면, ERAS 프로토콜에 포함 가능성을 포함한 수술 전후 관행에 대한 영향은 상당할 것입니다. 따라서 본 연구는 이중 맹검, 위약 대조 무작위 시험을 통해 확인된 증거 격차를 해결하기 위해 설계되었습니다.