Wpływ melatoniny przedoperacyjnej na jakość powrotu do zdrowia po wyborowej cholecystektomii laparoskopowej: randomizowane badanie kontrolne (MEL-REC)

1. WPROWADZENIE

1.1 Kont tekst

Powrótu do zdrowia po operacji nie można odpowiednio uchwycić wyłącznie tradycyjnymi miarami klinicznymi. Śmiertelność, zachorowalność i długość pobytu, choć ważne, mówią nam bardzo niewiele o tym, jak pacjenci faktycznie czują się w okresie rekonwalescencji. Powrót do zdrowia to złożony, wielowymiarowy proces kształtowany przez czynniki fizjologiczne, psychologiczne i środowiskowe (Nilsson i in., 2020). Koncepcja Jakości Powrotu do Zdrowia (QoR) została opracowana, aby wypełnić tę lukę, obejmując komfort fizyczny, dobrostan emocjonalny, stan psychiczny i niezależność funkcjonalną (Nilsson i in., 2020).

Wśród dostępnych instrumentów QoR, Kwestionariusz Jakości Powrotu do Zdrowia-15 (QoR-15) jest zwalidowanym, 15-punktowym, zgłaszanym przez pacjenta wynikiem pomiaru oceniającym powrót do zdrowia w pięciu klinicznie istotnych domenach: komforcie fizycznym, stanie emocjonalnym, niezależności fizycznej, wsparciu psychicznym i bólu (Stark i in., 2013). Punkty są oceniane w skali 0-10 (całkowity zakres 0-150, gdzie wyższe wyniki odzwierciedlają lepszy powrót do zdrowia). QoR-15 wykazuje silną trafność, rzetelność i wrażliwość w różnych populacjach chirurgicznych, zarówno planowych, jak i nagłych, w różnych warunkach opieki zdrowotnej (Stark i in., 2013; Le Bescond i in., 2024). Co istotne, jego minimalna klinicznie istotna różnica (MCID) jest formalnie ustalona na 6,0 do 8,0 punktów (Myles i in., 2016; Myles i Myles, 2021), co czyni go idealnym do oceny wpływu interwencji okołooperacyjnych. Środki farmakologiczne, w tym ketamina i deksametazon, były na przykład oceniane przy użyciu miar wyników opartych na QoR-15 w ostatnich badaniach (Hung i in., 2024).

Laparoskopowa cholecystektomia jest złotym standardem chirurgicznego leczenia objawowej kamicy żółciowej (Roy i Sheikh, 2024). Choć oferuje wyraźne przewagi nad operacją otwartą, takie jak zmniejszony ból, krótszy pobyt w szpitalu, mniej powikłań ran i szybszy powrót do zdrowia (Roy i Sheikh, 2024), znaczna liczba pacjentów doświadcza nieprzyjemnych objawów pooperacyjnych, które pogarszają jakość ich powrotu do zdrowia.

Ból pooperacyjny pozostaje utrzymującym się wyzwaniem klinicznym. Znaczny odsetek pacjentów doświadcza od umiarkowanego do silnego bólu w ciągu pierwszych 24 godzin (Small i Laycock, 2020). Ból jest szczególnie złożony, pochodząc z wielu źródeł: ból ścienny z miejsc nacięć portów, ból trzewny z preparowania pęcherzyka żółciowego i ból barku z podrażnienia przepony spowodowanego resztkowym dwutlenkiem węgla (Wills i Hunt, 2000). Ta wieloskładnikowa natura oznacza, że strategie przeciwbólowe ukierunkowane na pojedynczy cel są niewystarczające, tworząc silne teoretyczne podstawy dla interwencji multimodalnych.

Zaburzenia snu to kolejny zaniedbywany problem, z częstością występowania sięgającą do 90% w populacjach chirurgicznych (Guo i in., 2025). Słaba jakość snu po operacji zwiększa wrażliwość na ból, dysfunkcje poznawcze i majaczenie, opóźniając jednocześnie powrót do zdrowia (Guo i in., 2025). Przyczyny są wieloczynnikowe: stres chirurgiczny wyzwala ogólnoustrojowe zapalenie; ból zakłóca strukturę snu; a czynniki środowiskowe, takie jak hałas, oświetlenie, interwencje pielęgniarskie dodatkowo pogarszają jakość snu (Nelson i in., 2025).

Lęk i inne objawy pooperacyjne - nudności, zmęczenie i stres psychiczny dodatkowo dołączają do tych wyzwań, zbiorowo pogarszając ogólną jakość powrotu do zdrowia i satysfakcję pacjenta (Roy i Sheikh, 2024). Problemy te nie ograniczają się do przypadków planowych; podobne wyniki zgłaszano również w warunkach nagłych (Istrate i in., 2024).

Pomimo postępów w technikach małoinwazyjnych i praktyce anestezjologicznej, a także powszechnego przyjęcia protokołów Wzmocnionego Powrotu do Zdrowia po Operacji (ERAS) w specjalnościach chirurgicznych (Ban i in., 2019), dyskomfort pooperacyjny i upośledzony powrót do zdrowia we wczesnym okresie pozostają utrzymującymi się problemami klinicznymi. To podkreśla potrzebę prostych, skutecznych interwencji dodatkowych, które można zintegrować z istniejącymi ramami.

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest endogennym indoloaminowym hormonem wytwarzanym przez szyszynkę, najlepiej znanym z regulacji rytmu dobowego i cyklu sen-czuwanie. Jednak pojawiające się dowody ujawniają znacznie szerszy profil farmakologiczny bezpośrednio istotny dla powrotu do zdrowia okołooperacyjnego.

Melatonina posiada właściwości multimodalne, które jednocześnie adresują kilka wyzwań pooperacyjnych:

Przeciwbólowe: Działa przez aktywację receptorów MT1 i MT2 oraz modulację endogennych szlaków opioidowych (Posa i in., 2022) Przeciwlękowe: Moduluje neurotransmisję GABAergiczną i zmniejsza aktywność współczulnego układu nerwowego (Vasey i in., 2021) Przeciwzapalne: Tłumi prozapalne cytokiny (interleukina-6, czynnik martwicy nowotworu-α) i moduluje odpowiedzi immunologiczne (Mohammadi i in., 2025; Perrone i in., 2025) Przeciwutleniające: Działa jako bezpośredni zmiatacz wolnych rodników i stymuluje endogenne układy enzymów antyoksydacyjnych Sedacyjno-hipnotyczne: Może poprawiać jakość snu pooperacyjnego Ten szeroki zakres działania jest szczególnie cenny, ponieważ sama operacja i znieczulenie zaburzają endogenną sekrecję melatoniny poprzez oświetlenie szpitalne, interwencje kliniczne, stres chirurgiczny i środki znieczulające (Vasey i n., 2021). Uraz chirurgiczny wyzwala ogólnoustrojową kaskadę zapalną charakteryzującą się podwyższonym poziomem prozapalnych cytokin i reaktywnych form tlenu; wykazano, że melatonina osłabia te odpowiedzi w badaniach klinicznych i zmniejsza mierzalne markery stresu oksydacyjnego (Barati i in., 2021; Burchakov i Uspenskaya, 2017). Istnieją również wstępne dowody na to, że melatonina może zmniejszać neurozapalenie związane z pooperacyjnym majaczeniem i dysfunkcjami poznawczymi, choć dane w tym obszarze są nadal wstępne (Barnes i in., 2023). Suplementacja melatoniną może jednocześnie adresować zaburzenia rytmu dobowego, ból, lęk, stan zapalny i stres oksydacyjny za pomocą pojedynczej, dobrze tolerowanej doustnej dawki.

Doustna melatonina ma krótki okres półtrwania w fazie eliminacji (30-60 minut) i szczytowe stężenie w osoczu w ciągu 30-90 minut (Harpsøe i in., 2015; Andersen i in., 2016). W badaniach okołooperacyjnych dawki wahają się od 3-10 mg, podawane 60-120 minut przed zabiegiem (Gao i in., 2022; Wang i in., 2021). Dawka 6 mg podana 60 minut przed indukcją znieczulenia wykazała znaczną poprawę jakości snu pooperacyjnego i wyników bólowych (Gao i in., 2022; Wang i in., 2021) i odpowiada protokołowi najbardziej bezpośrednio porównywalnego badania (Ivry i in., 2017).

Metaanaliza przeprowadzona przez Gao i in. (2022) obejmująca 11 randomizowanych badań kontrolowanych (782 uczestników, heterogeniczne populacje chirurgiczne) wykazała, że melatonina znacząco poprawiła sen pooperacyjny przy czym dawki 6 mg dawały szczególnie korzystne wyniki. Druga metaanaliza Wang i in. (2021) z 16 randomizowanych badań kontrolowanych (1053 pacjentów) wykazała znaczące zmniejszenie natężenia bólu pooperacyjnego i okołooperacyjnego spożycia opioidów po melatoninie. Ismail i in. (2025) zgłosił działanie przeciwlękowe porównywalne do benzodiazepin bez ryzyka resztkowej sedacji lub uzależnienia.

Najbardziej bezpośrednio istotne badanie to Ivry i in. (2017), podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie na 63 pacjentach poddawanych laparoskopowej operacji bariatrycznej. Przedoperacyjna melatonina 6 mg spowodowała statystycznie istotną poprawę QoR-15 o około 10 punktów po 24 godzinach, przekraczając ustalone MCID. Jednak pacjenci po operacji bariatrycznej różnią się znacznie od pacjentów po cholecystektomii pod względem wskaźnika masy ciała, obciążenia chorobami współistniejącymi, złożoności operacji i trajektorii powrotu do zdrowia. Mała wielkość próby w badaniu ogranicza również precyzję i uniemożliwia znaczącą analizę podgrup.

Profil bezpieczeństwa melatoniny jest doskonały. Systematyczny przegląd przeprowadzony przez Foley i Steel (2019) z 37 randomizowanych badań kontrolowanych (ponad 2000 uczestników) wykazał częstość występowania zdarzeń niepożądanych porównywalną z placebo, a zgłaszane skutki uboczne były łagodne i samoograniczające się (senność, ból głowy, sporadyczne zawroty głowy). Poważne zdarzenia niepożądane po jednorazowej dawce melatoniny okołooperacyjnej są bardzo rzadkie.

Krytyczna luka w literaturze polega na tym, że żadne opublikowane badanie nie oceniało wpływu przedoperacyjnej melatoniny na kompleksowy powrót do zdrowia po operacji z użyciem QoR-15 u pacjentów poddawanych laparoskopowej cholecystektomii. Co więcej, brak jest dowodów badających wpływ melatoniny na wiele wyników powrotu do zdrowia, takich jak ból, sen, lęk, spożycie opioidów i PONV w tej populacji.

Kolejnym ograniczeniem jest prawie całkowity brak danych z populacji Azji Południowej. CYP1A2, enzym odpowiedzialny głównie za metabolizm melatoniny, podlega klinicznie istotnym polimorfizmom genetycznym, których częstość występowania różni się w zależności od grup etnicznych (Zhou i in., 2010). Różnice w podstawowym wydzielaniu melatoniny, spożyciu melatoniny w diecie i nawykowej ekspozycji na światło mogą wpływać zarówno na podstawowe profile powrotu do zdrowia, jak i odpowiedź kliniczną na egzogenną suplementację. Wyniki pochodzące głównie z populacji zachodnich nie mogą być bezpośrednio stosowane w warunkach klinicznych Azji Południowej bez lokalnych dowodów.

Badanie MEL-REC (Melatonina dla Wzmocnionego Powrotu po Laparoskopii) ma na celu ocenę, czy przedoperacyjna doustna melatonina (6 mg) poprawia pooperacyjną jakość powrotu do zdrowia, mierzoną za pomocą wyniku QoR-15 po 24 godzinach od operacji, u dorosłych pacjentów poddawanych planowej laparoskopowej cholecystektomii w znieczuleniu ogólnym.

1.2 Uzasadnienie badania Uzasadnienie tego badania opiera się na trzech liniach dowodów, które się łączą. Po pierwsze, pomimo klasyfikacji jako procedura małoinwazyjna, laparoskopowa cholecystektomia wiąże się z klinicznie istotnym dyskomfortem pooperacyjnym - bólem ściennym, trzewnym i przeniesionym; zaburzonym snem; lękiem; nudnościami i zmęczeniem, które upośledza jakość powrotu do zdrowia u znacznego odsetka pacjentów i nie jest w pełni rozwiązane przez obecną standardową opiekę (Roy i Sheikh, 2024). Po drugie, profil farmakologiczny melatoniny jest szeroki, łącząc właściwości przeciwlękowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwutleniające i chronobiotyczne w pojedynczym, dobrze tolerowanym środku doustnym. To multimodalne działanie umożliwia jej celowanie w kilka mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw słabego powrotu do zdrowia po operacji - cecha, której niewiele innych dostępnych środków okołooperacyjnych może sprostać. Po trzecie, podczas gdy wstępne dowody z populacji pacjentów po operacji bariatrycznej potwierdzają koncepcję, że melatonina może poprawić globalny pooperacyjny powrót do zdrowia mierzony QoR-15 (Ivry i in., 2017), brakuje potwierdzających dowodów w populacji pacjentów po laparoskopowej cholecystektomii. Istniejąca baza dowodów jest dodatkowo ograniczona przez heterogeniczne populacje chirurgiczne, zmienne schematy dawkowania i przewagę skupienia na izolowanych domenach wyników, a nie na kompleksowej, skoncentrowanej na pacjencie ocenie powrotu do zdrowia. Prawie całkowity brak danych z populacji Azji Południowej - w których czynniki farmakogenomiczne i środowiskowe mogą wpływać na efekty melatoniny - ogranicza uogólnialność dostępnych dowodów do warunków klinicznych obecnego badania.

Z praktycznego punktu widzenia uzasadnienie badania melatoniny w tym kontekście jest przekonujące. Laparoskopowa cholecystektomia jest wykonywana w bardzo dużych ilościach na całym świecie. Melatonina jest tania, powszechnie dostępna, łatwa do podania doustnego i ma dobrze ustalony profil bezpieczeństwa. Jeśli można wykazać klinicznie istotną poprawę w pooperacyjnym powrocie do zdrowia, implikacje dla praktyki okołooperacyjnej - w tym potencjalne włączenie do protokołów ERAS - byłyby znaczące. Niniejsze badanie ma zatem na celu wypełnienie zidentyfikowanej luki dowodowej za pomocą podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo randomizowanej próby.