Effekt av preoperativ melatonin på restitusjonskvalitet etter elektiv laparoskopisk kolecystektomi: En randomisert kontrollert studie (MEL-REC)

1. INTRODUKSJON

1.1 Bakgrunn

Gjenoppretting etter kirurgi kan ikke fanges tilstrekkelig opp av tradisjonelle kliniske mål alene. Dødelighet, morbiditet og liggetid, selv om de er viktige, forteller oss svært lite om hvordan pasientene faktisk har det i restitusjonsperioden. Gjenoppretting er en kompleks, flerdimensjonal prosess formet av fysiologiske, psykologiske og miljømessige faktorer (Nilsson et al., 2020). Kvalitet av restitusjon (Quality of Recovery; QoR)-konseptet ble utviklet for å fylle dette gapet, og inkluderer fysisk komfort, emosjonell velvære, psykologisk tilstand og funksjonell uavhengighet (Nilsson et al., 2020).

Blant tilgjengelige QoR-instrumenter er Quality of Recovery-15 (QoR-15)-spørreskjemaet et validert pasientrapportert utfallsmål med 15 elementer som vurderer restitusjon på tvers av fem klinisk relevante domener: fysisk komfort, emosjonell tilstand, fysisk uavhengighet, psykologisk støtte og smerte (Stark et al., 2013). Elementer scores 0–10 (totalt område 0–150, hvor høyere score reflekterer bedre restitusjon). QoR-15 viser sterk validitet, pålitelighet og responsivitet på tvers av forskjellige kirurgiske populasjoner, både elektive og akutte, i ulike helsevesen (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Kritisk nok er den minimalt klinisk viktige differansen (MCID) formelt etablert til 6,0–8,0 poeng (Myles et al., 2016; Myles og Myles, 2021), noe som gjør den ideell for å evaluere effekten av perioperative intervensjoner. Farmakologiske midler som ketamin og deksametason har for eksempel blitt evaluert ved bruk av QoR-15-baserte utfallsmål i nylige studier (Hung et al., 2024).

Laparoskopisk kolecystektomi er gullstandarden for kirurgisk behandling av symptomatisk gallesteinssykdom (Roy og Sheikh, 2024). Selv om det gir klare fordeler fremfor åpen kirurgi som redusert smerte, kortere sykehusopphold, færre sårinfeksjoner og raskere restitusjon (Roy og Sheikh, 2024), opplever et betydelig antall pasienter ubehagelige postoperative symptomer som kompromitterer deres restitusjonskvalitet.

Postoperativ smerte fortsetter å være en vedvarende klinisk utfordring. En betydelig andel pasienter opplever moderate til alvorlige smerter i løpet av de første 24 timene (Small og Laycock, 2020). Smerten er spesielt kompleks, med opprinnelse fra flere kilder: parietal smerte fra port-innsnitt, visceral smerte fra galleblæreleies disseksjon, og referert skulderspissmerte fra diafragma-irritasjon forårsaket av gjenværende karbondioksid (Wills og Hunt, 2000). Denne flerkomponentnaturen gjør at enkeltmålrettede analgetiske strategier er utilstrekkelige, noe som skaper et sterkt teoretisk grunnlag for multimodale intervensjoner.

Søvnforstyrrelse er et annet neglisjert problem, med insidensrater på opptil 90 % i kirurgiske populasjoner (Guo et al., 2025). Dårlig postoperativ søvn øker smertesensitivitet, kognitiv dysfunksjon og delirium, samtidig som det forsinker restitusjon (Guo et al., 2025). Årsakene er multifaktorielle: kirurgisk stress utløser systemisk betennelse; smerte forstyrrer søvnarkitekturen; og miljøfaktorer som støy, belysning, sykepleieintervensjoner svekker søvnkvaliteten ytterligere (Nelson et al., 2025).

Angst og andre postoperative symptomer – kvalme, tretthet, og psykisk ubehag forsterker disse utfordringene, kollektivt kompromitterende overordnet restitusjonskvalitet og pasienttilfredshet (Roy og Sheikh, 2024). Disse problemene er ikke begrenset til elektive tilfeller; lignende funn er rapportert i akutt innstilling også (Istrate et al., 2024).

Til tross for fremskritt innen minimalt invasive teknikker og anestesipraksis, og den utbredte adopsjonen av Enhanced Recovery after Surgery (ERAS)-protokoller på tvers av kirurgiske spesialiteter (Ban et al., 2019), forblir postoperativt ubehag og svekket restitusjon i tidlig periode vedvarende kliniske bekymringer. Dette understreker behovet for enkle, effektive adjuvante intervensjoner som kan integreres i eksisterende rammeverk.

Melatonin (N-acetyl-5-metoksytryptamin) er et endogent indolamin-hormon produsert av pinealkjertelen, best kjent for å regulere døgnrytme og søvn-våkne-syklusen. Imidlertid viser nyere bevis en mye bredere farmakologisk profil som er direkte relevant for perioperativ restitusjon.

Melatonin besitter multimodale egenskaper som adresserer flere postoperative utfordringer samtidig:

Analgetisk: Virker gjennom MT1- og MT2-reseptoraktivering og modulering av endogene opioidveier (Posa et al., 2022) Anksiolytisk: Modulerer GABAerg nevrotransmisjon og reduserer sympatisk nervesystemsaktivitet (Vasey et al., 2021) Anti-inflammatorisk: Undertrykker pro-inflammatoriske cytokiner (interleukin-6, tumornekrosefaktor-α) og modulerer immunresponser (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antioksidativ: Virker som en direkte reaktiv oksidant-fjerner og stimulerer endogene antioksidant-enzymsystemer Sedativ-hypnotisk: Kan forbedre postoperativ søvnkvalitet Denne brede rekkevidden er spesielt verdifull fordi kirurgi og anestesi i seg selv forstyrrer endogen melatoninsekresjon gjennom sykehusbelysning, kliniske intervensjoner, kirurgisk stress og anestesi (Vasey et al., 2021). Kirurgisk traume utløser en systemisk inflammatorisk kaskade karakterisert ved forhøyede pro-inflammatoriske cytokiner og reaktive oksygenarter; melatonin har vist seg å dempe disse responsene i kliniske studier og redusere målbare oksidative stressmarkører (Barati et al., 2021; Burchakov og Uspenskaya, 2017). Det er også fremvoksende bevis for at melatonin kan redusere nevroinflammasjon assosiert med postoperativt delirium og kognitiv dysfunksjon, men data på dette området er fortsatt foreløpig (Barnes et al., 2023). Supplerende melatonin kan samtidig adressere døgnrytmeforstyrrelser, smerte, angst, betennelse og oksidativt stress gjennom en enkelt, godt tolerert oral dose.

Oral melatonin har en kort eliminasjonshalveringstid (30–60 minutter) og maksimal plasmakonsentrasjon innen 30–90 minutter (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). I perioperative studier varierer doser fra 3–10 mg, administrert 60–120 minutter før kirurgi (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). En 6 mg dose, gitt 60 minutter før anestesiinduksjon, har vist signifikante forbedringer i postoperativ søvnkvalitet og smerteutfall (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) og samsvarer med protokollen for den mest direkte sammenlignbare studien (Ivry et al., 2017).

En metaanalyse av Gao et al. (2022) med 11 randomiserte kontrollerte studier (782 deltakere, heterogene kirurgiske populasjoner) fant at melatonin signifikant forbedret postoperativ søvn, med 6 mg doser som viste spesielt gunstige resultater. En annen metaanalyse av Wang et al. (2021) med 16 randomiserte kontrollerte studier (1,053 pasienter) demonstrerte meningsfulle reduksjoner i postoperativ smerteintensitet og peroperativ opioidforbruk etter melatonin. Ismail et al. (2025) rapporterte anksiolytiske effekter sammenlignbare med benzodiazepiner uten gjenværende sedasjon eller avhengighetspotensial.

Den mest direkte relevante studien er Ivry et al. (2017), en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 63 pasienter som gjennomgikk laparoskopisk bariatrisk kirurgi. Preoperativ melatonin 6 mg ga en statistisk signifikant QoR-15-forbedring på omtrent 10 poeng ved 24 timer, over den etablerte MCID. Imidlertid skiller bariatriske kirurgipasienter seg vesentlig fra kolecystektomipasienter med tanke på kroppsmasseindeks, komorbiditetsbelastning, kirurgisk kompleksitet og restitusjonsforløp. Studiets lille utvalgsstørrelse begrenser også presisjon uforutsette subgroupanalyser.

Melatonins sikkerhetsprofil er utmerket. En systematisk oversikt av Foley og Steel (2019) med 37 randomiserte kontrollerte studier (>2,000 deltakere) fant bivirkningsforekomst sammenlignbar med placebo, med rapporterte bivirkninger som milde og selvbegrensende (søvnighet, hodepine, sporadisk svimmelhet). Alvorlige bivirkninger fra engangsperioperativ melatonin er svært uvanlig.

Et kritisk gap i litteraturen er at ingen publisert studie har evaluert effekten av preoperativ melatonin på omfattende postoperativ restitusjon ved bruk av QoR-15 hos pasienter som gjennomgår laparoskopisk kolecystektomi. Dessuten mangler bevis som undersøker melatoninens effekt på flere restitusjonsutfall som smerte, søvn, angst, opioidforbruk og PONV i denne populasjonen.

En ytterligere begrensning er det nesten totale fraværet av data fra sørasiatiske populasjoner. CYP1A2, enzymet hovedsakelig ansvarlig for melatoninmetabolisme, er utsatt for klinisk relevante genetiske polymorfismer som varierer i prevalens på tvers av etniske grupper (Zhou et al., 2010). Forskjeller i basal melatoninsekresjon, kostinntak av melatonin og vanemessig lyseksponering kan påvirke både baseline restitusjonsprofiler og klinisk respons på eksogent tilskudd. Funn fra overveiende vestlige populasjoner kan ikke direkte overføres til sørasiatiske kliniske settinger uten lokale bevis.

MEL-REC-studien (Melatonin for Enhanced Laparoscopic Recovery) er designet for å evaluere om preoperativ oral melatonin (6 mg) forbedrer postoperativ restitusjonskvalitet, målt ved QoR-15-score 24 timer etter kirurgi, hos voksne pasienter som gjennomgår elektiv laparoskopisk kolecystektomi under generell anestesi.

1.2 Rasjonale for studien Begrunnelsen for denne studien er basert på tre linjer med bevis som smelter sammen. For det første, til tross for klassifisering som en minimalt invasiv prosedyre, er laparoskopisk kolecystektomi assosiert med klinisk signifikant postoperativt ubehag – parietal, visceral og referert smerte; forstyrret søvn; angst; kvalme; og tretthet som svekker restitusjonskvaliteten hos en betydelig andel pasienter og som ikke fullt ut adresseres av dagens standardbehandling (Roy og Sheikh, 2024). For det andre er melatonins farmakologiske profil bred, og kombinerer anksiolytiske, analgetiske, antiinflammatoriske, antioksidative og kronobiotiske egenskaper i et enkelt, godt tolerert oralt medikament. Denne multimodale virkningen gjør det i stand til å målrette flere av de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for dårlig postoperativ restitusjon – en egenskap få andre tilgjengelige perioperative hjelpestoffer kan oppfylle. For det tredje, mens foreløpige bevis fra en bariatrisk kirurgipopulasjon støtter ideen om at melatonin kan forbedre global postoperativ restitusjon målt med QoR-15 (Ivry et al., 2017), mangler bekreftende bevis i laparoskopisk kolecystektomi-populasjonen. Den eksisterende evidensbasen er ytterligere begrenset av heterogene kirurgiske populasjoner, variable doseringsregimer, og en dominerende fokus på isolerte utfallsdomener fremfor omfattende, pasientsentrert restitusjonsvurdering. Det nesten totale fraværet av data fra sørasiatiske populasjoner – der farmakogenomiske og miljømessige faktorer kan påvirke melatonins effekter – begrenser overførbarheten av tilgjengelige bevis til den kliniske settingen i den foreliggende studien.

Fra et praktisk perspektiv er begrunnelsen for å undersøke melatonin i denne konteksten overbevisende. Laparoskopisk kolecystektomi utføres i svært høye volum globalt. Melatonin er billig, allment tilgjengelig, lett å administrere oralt, og har en veletablert sikkerhetsprofil. Hvis en klinisk meningsfull forbedring i postoperativ restitusjon kan påvises, vil implikasjonene for perioperativ praksis – inkludert potensiell inkludering i ERAS-protokoller – være betydelige. Denne studien er designet for å fylle det identifiserte evidensgapet gjennom en dobbeltblind, placebokontrollert randomisert studie.