Effet de la mélatonine préopératoire sur la qualité de récupération après cholécystectomie laparoscopique élective : un essai contrôlé randomisé (MEL-REC)

1. INTRODUCTION

1.1 Contexte

La récupération après une chirurgie ne peut pas être correctement évaluée uniquement par les mesures cliniques traditionnelles. La mortalité, la morbidité et la durée du séjour, bien qu'importantes, nous renseignent très peu sur ce que les patients ressentent réellement pendant la période de récupération. La récupération est un processus complexe et multidimensionnel influencé par des facteurs physiologiques, psychologiques et environnementaux (Nilsson et al., 2020). Le concept de Qualité de Récupération (QoR) a été développé pour combler cette lacune, incluant le confort physique, le bien-être émotionnel, l'état psychologique et l'indépendance fonctionnelle (Nilsson et al., 2020).

Parmi les instruments QoR disponibles, le questionnaire Quality of Recovery-15 (QoR-15) est un outil validé de mesure des résultats rapportés par le patient comportant 15 éléments, évaluant la récupération dans cinq domaines cliniquement pertinents : le confort physique, l'état émotionnel, l'indépendance physique, le soutien psychologique et la douleur (Stark et al., 2013). Les éléments sont notés de 0 à 10 (plage totale 0-150, où des scores plus élevés reflètent une meilleure récupération). Le QoR-15 montre une validité, une fiabilité et une sensibilité au changement élevées dans différentes populations chirurgicales, qu'elles soient électives ou d'urgence, dans divers contextes de soins de santé (Stark et al., 2013 ; Le Bescond et al., 2024). De manière cruciale, sa différence minimale cliniquement importante (MCID) est établie à 6,0 à 8,0 points (Myles et al., 2016 ; Myles et Myles, 2021), ce qui le rend idéal pour évaluer l'impact des interventions périopératoires. Des agents pharmacologiques, notamment la kétamine et la dexaméthasone, ont par exemple été évalués à l'aide de mesures de résultats basées sur le QoR-15 dans des essais récents (Hung et al., 2024).

La cholécystectomie laparoscopique est le traitement chirurgical de référence de la lithiase biliaire symptomatique (Roy et Sheikh, 2024). Bien qu'elle offre des avantages évidents par rapport à la chirurgie ouverte, tels qu'une douleur réduite, un séjour hospitalier plus court, moins de complications de plaies et une récupération plus rapide (Roy et Sheikh, 2024), un nombre significatif de patients ressentent des symptômes postopératoires désagréables qui compromettent leur qualité de récupération.

La douleur postopératoire reste un défi clinique persistant. Une proportion importante de patients ressentent une douleur modérée à sévère dans les 24 premières heures (Small et Laycock, 2020). La douleur est particulièrement complexe, provenant de sources multiples : douleur pariétale due aux incisions des orifices, douleur viscérale due à la dissection du lit vésiculaire et douleur référée à l'épaule due à l'irritation diaphragmatique causée par le dioxyde de carbone résiduel (Wills et Hunt, 2000). Cette nature multicomposante signifie que les stratégies analgésiques ciblant un seul élément sont insuffisantes, créant une base théorique solide pour les interventions multimodales.

Les troubles du sommeil sont un autre problème négligé, avec des taux d'incidence atteignant jusqu'à 90 % dans les populations chirurgicales (Guo et al., 2025). Un mauvais sommeil postopératoire augmente la sensibilité à la douleur, les dysfonctions cognitives et le délire, tout en retardant la récupération (Guo et al., 2025). Les causes sont multifactorielles : le stress chirurgical déclenche une inflammation systémique ; la douleur perturbe l'architecture du sommeil ; et des facteurs environnementaux tels que le bruit, l'éclairage et les interventions infirmières altèrent encore la qualité du sommeil (Nelson et al., 2025).

L'anxiété et d'autres symptômes postopératoires - nausées, fatigue et détresse psychologique - s'ajoutent à ces défis, compromettant collectivement la qualité globale de la récupération et la satisfaction des patients (Roy et Sheikh, 2024). Ces problèmes ne se limitent pas aux cas électifs ; des résultats similaires ont également été rapportés dans des contextes d'urgence (Istrate et al., 2024).

Malgré les progrès des techniques mini-invasives et de la pratique anesthésique, et l'adoption généralisée des protocoles de Récupération Améliorée après Chirurgie (ERAS) dans toutes les spécialités chirurgicales (Ban et al., 2019), l'inconfort postopératoire et l'altération de la récupération au cours de la période précoce restent des préoccupations cliniques persistantes. Cela souligne la nécessité d'interventions auxiliaires simples et efficaces pouvant être intégrées dans les cadres existants.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une indolamine endogène produite par la glande pinéale, surtout connue pour réguler le rythme circadien et le cycle veille-sommeil. Cependant, des preuves émergentes révèlent un profil pharmacologique beaucoup plus large directement pertinent pour la récupération périopératoire.

La mélatonine possède des propriétés multimodales qui répondent à plusieurs défis postopératoires simultanément :

Analgésique : agit par l'activation des récepteurs MT1 et MT2 et la modulation des voies opioïdes endogènes (Posa et al., 2022) Anxiolytique : module la neurotransmission GABAergique et réduit l'activité du système nerveux sympathique (Vasey et al., 2021) Anti-inflammatoire : supprime les cytokines pro-inflammatoires (interleukine-6, facteur de nécrose tumorale α) et module les réponses immunitaires (Mohammadi et al., 2025 ; Perrone et al., 2025) Antioxydant : agit comme un piégeur direct de radicaux libres et stimule les systèmes enzymatiques antioxydants endogènes Sédatif-hypnotique : peut améliorer la qualité du sommeil postopératoire Ce large éventail d'actions est particulièrement précieux car la chirurgie et l'anesthésie perturbent elles-mêmes la sécrétion endogène de mélatonine par l'éclairage hospitalier, les interventions cliniques, le stress chirurgical et les agents anesthésiques (Vasey et al., 2021). Le traumatisme chirurgical déclenche une cascade inflammatoire systémique caractérisée par une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et des espèces réactives de l'oxygène ; il a été démontré que la mélatonine atténue ces réponses dans des études cliniques et réduit les marqueurs mesurables de stress oxydatif (Barati et al., 2021 ; Burchakov et Uspenskaya, 2017). Il existe également des preuves émergentes que la mélatonine pourrait réduire la neuroinflammation associée au délire postopératoire et aux dysfonctions cognitives, bien que les données dans ce domaine restent préliminaires (Barnes et al., 2023). Une supplémentation en mélatonine pourrait simultanément traiter la perturbation circadienne, la douleur, l'anxiété, l'inflammation et le stress oxydatif via une dose orale unique bien tolérée.

La mélatonine orale a une courte demi-vie d'élimination (30-60 minutes) et une concentration plasmatique maximale dans les 30-90 minutes (Harpsøe et al., 2015 ; Andersen et al., 2016). Dans les essais périopératoires, les doses varient de 3 à 10 mg, administrées 60 à 120 minutes avant la chirurgie (Gao et al., 2022 ; Wang et al., 2021). Une dose de 6 mg, administrée 60 minutes avant l'induction anesthésique, a montré des améliorations significatives de la qualité du sommeil postopératoire et des résultats de douleur (Gao et al., 2022 ; Wang et al., 2021) et correspond au protocole de l'essai le plus directement comparable (Ivry et al., 2017).

Une méta-analyse de Gao et al. (2022) incluant 11 essais contrôlés randomisés (782 participants, populations chirurgicales hétérogènes) a trouvé que la mélatonine améliorait significativement le sommeil postopératoire, avec des doses de 6 mg montrant des résultats particulièrement favorables. Une deuxième méta-analyse de Wang et al. (2021) portant sur 16 essais contrôlés randomisés (1 053 patients) a démontré des réductions significatives de l'intensité de la douleur postopératoire et de la consommation d'opioïdes périopératoires suite à la mélatonine. Ismail et al. (2025) ont rapporté des effets anxiolytiques comparables aux benzodiazépines sans sédation résiduelle ni potentiel de dépendance.

L'étude la plus directement pertinente est celle d'Ivry et al. (2017), un essai contrôlé randomisé en double aveugle chez 63 patients subissant une chirurgie bariatrique laparoscopique. La mélatonine préopératoire à 6 mg a produit une amélioration statistiquement significative du QoR-15 d'environ 10 points à 24 heures, dépassant la MCID établie. Cependant, les patients en chirurgie bariatrique diffèrent considérablement des patients en cholécystectomie en termes d'indice de masse corporelle, de charge de comorbidités, de complexité chirurgicale et de trajectoire de récupération. La petite taille de l'échantillon de l'essai limite également la précision et empêche une analyse de sous-groupe significative.

Le profil de sécurité de la mélatonine est excellent. Une revue systématique de Foley et Steel (2019) portant sur 37 essais contrôlés randomisés (> 2 000 participants) a trouvé une incidence d'événements indésirables comparable au placebo, avec des effets secondaires signalés légers et auto-limitants (somnolence, maux de tête, étourdissements occasionnels). Les événements indésirables graves liés à une dose unique de mélatonine périopératoire sont très rares.

Une lacune critique dans la littérature est qu'aucune étude publiée n'a évalué l'effet de la mélatonine préopératoire sur la récupération postopératoire complète à l'aide du QoR-15 chez les patients subissant une cholécystectomie laparoscopique. De plus, les preuves examinant l'effet de la mélatonine sur de multiples résultats de récupération tels que la douleur, le sommeil, l'anxiété, la consommation d'opioïdes et les NVPO dans cette population sont absentes.

Une autre limitation est l'absence quasi totale de données provenant de populations sud-asiatiques. La CYP1A2, l'enzyme principalement responsable du métabolisme de la mélatonine, est sujette à des polymorphismes génétiques cliniquement pertinents dont la prévalence varie selon les groupes ethniques (Zhou et al., 2010). Les différences dans la sécrétion de base de mélatonine, l'apport alimentaire en mélatonine et l'exposition habituelle à la lumière peuvent influencer à la fois les profils de récupération de base et la réponse clinique à une supplémentation exogène. Les résultats provenant principalement de populations occidentales ne peuvent pas être directement appliqués aux contextes cliniques sud-asiatiques sans preuves locales.

L'essai MEL-REC (Melatonin for Enhanced Laparoscopic Recovery) est conçu pour évaluer si la mélatonine orale préopératoire (6 mg) améliore la qualité de la récupération postopératoire, mesurée par le score QoR-15 à 24 heures après la chirurgie, chez les patients adultes subissant une cholécystectomie laparoscopique élective sous anesthésie générale.

1.2 Justification de l'étude La justification de cet essai repose sur trois lignes de preuves qui convergent. Premièrement, malgré sa classification comme procédure mini-invasive, la cholécystectomie laparoscopique est associée à un inconfort postopératoire cliniquement significatif : douleur pariétale, viscérale et référée ; sommeil perturbé ; anxiété ; nausées ; et fatigue, ce qui altère la qualité de la récupération chez une proportion significative de patients et n'est pas pleinement pris en compte par les soins standard actuels (Roy et Sheikh, 2024). Deuxièmement, le profil pharmacologique de la mélatonine est large, combinant des propriétés anxiolytiques, analgésiques, anti-inflammatoires, antioxydantes et chronobiotiques en un seul agent oral bien toléré. Cette action multimodale lui permet de cibler plusieurs des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent une mauvaise récupération postopératoire — une caractéristique que peu d'autres adjuvants périopératoires disponibles peuvent atteindre. Troisièmement, bien que des preuves préliminaires provenant d'une population en chirurgie bariatrique soutiennent l'idée que la mélatonine peut améliorer la récupération postopératoire globale mesurée par le QoR-15 (Ivry et al., 2017), des preuves confirmatoires dans la population de cholécystectomie laparoscopique font défaut. La base de preuves existante est en outre limitée par des populations chirurgicales hétérogènes, des schémas posologiques variables, et un focus prédominant sur des domaines de résultats isolés plutôt que sur une évaluation complète et centrée sur le patient de la récupération. L'absence quasi totale de données provenant de populations sud-asiatiques — chez lesquelles les facteurs pharmacogénomiques et environnementaux peuvent influencer les effets de la mélatonine — restreint la généralisabilité des preuves disponibles au contexte clinique de la présente étude.

D'un point de vue pratique, la justification de l'étude de la mélatonine dans ce contexte est convaincante. La cholécystectomie laparoscopique est réalisée en très grand volume à l'échelle mondiale. La mélatonine est peu coûteuse, largement disponible, facilement administrée par voie orale et possède un profil de sécurité bien établi. Si une amélioration cliniquement significative de la récupération postopératoire peut être établie, les implications pour la pratique périopératoire — y compris une inclusion potentielle dans les protocoles ERAS — seraient considérables. Cette étude est donc conçue pour combler la lacune de preuves identifiée à travers un essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo.