Efecto de la melatonina preoperatoria en la calidad de la recuperación después de colecistectomía laparoscópica electiva: un ensayo controlado aleatorizado (MEL-REC)

1. INTRODUCCIÓN

1.1 Antecedentes

La recuperación después de una cirugía no puede ser capturada adecuadamente solo por mediciones clínicas tradicionales. La mortalidad, morbilidad y duración de la estancia hospitalaria, aunque importantes, nos dicen muy poco sobre cómo se sienten realmente los pacientes durante el período de recuperación. La recuperación es un proceso complejo y multidimensional moldeado por factores fisiológicos, psicológicos y ambientales (Nilsson et al., 2020). El concepto de Calidad de Recuperación (QoR) se desarrolló para abordar esta brecha, e incluye comodidad física, bienestar emocional, estado psicológico e independencia funcional (Nilsson et al., 2020).

Entre los instrumentos QoR disponibles, el cuestionario Quality of Recovery-15 (QoR-15) es una medida de resultado reportada por el paciente validada de 15 ítems que evalúa la recuperación en cinco dominios clínicamente relevantes: comodidad física, estado emocional, independencia física, apoyo psicológico y dolor (Stark et al., 2013). Los ítems se puntúan de 0 a 10 (rango total 0-150, donde puntuaciones más altas reflejan mejor recuperación). El QoR-15 muestra fuerte validez, confiabilidad y capacidad de respuesta en diferentes poblaciones quirúrgicas, tanto electivas como de emergencia, en diversos entornos de atención médica (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Críticamente, su diferencia mínima clínicamente importante (MCID) está formalmente establecida en 6.0 a 8.0 puntos (Myles et al., 2016; Myles and Myles, 2021), lo que lo hace ideal para evaluar el impacto de las intervenciones perioperatorias. Agentes farmacológicos como la ketamina y la dexametasona, por ejemplo, han sido evaluados usando medidas de resultado basadas en QoR-15 en ensayos recientes (Hung et al., 2024).

La colecistectomía laparoscópica es el tratamiento quirúrgico de referencia para la enfermedad de cálculos biliares sintomática (Roy and Sheikh, 2024). Si bien ofrece claras ventajas sobre la cirugía abierta, como menor dolor, estancia hospitalaria más corta, menos complicaciones de la herida y recuperación más rápida (Roy and Sheikh, 2024), un número significativo de pacientes experimenta síntomas postoperatorios desagradables que comprometen su calidad de recuperación.

El dolor postoperatorio sigue siendo un desafío clínico persistente. Una proporción significativa de pacientes experimenta dolor moderado a severo dentro de las primeras 24 horas (Small and Laycock, 2020). El dolor es particularmente complejo, originándose de múltiples fuentes: dolor parietal de las incisiones de los puertos, dolor visceral de la disección del lecho de la vesícula biliar y dolor referido en la punta del hombro por irritación diafragmática causada por dióxido de carbono residual (Wills and Hunt, 2000). Esta naturaleza multicomponente significa que las estrategias analgésicas de objetivo único son insuficientes, creando una base teórica sólida para intervenciones multimodales.

La alteración del sueño es otro problema descuidado, con tasas de incidencia que alcanzan hasta el 90% en poblaciones quirúrgicas (Guo et al., 2025). El mal sueño postoperatorio aumenta la sensibilidad al dolor, la disfunción cognitiva y el delirio, al tiempo que retrasa la recuperación (Guo et al., 2025). Las causas son multifactoriales: el estrés quirúrgico desencadena inflamación sistémica; el dolor altera la arquitectura del sueño; y factores ambientales como el ruido, la iluminación y las intervenciones de enfermería deterioran aún más la calidad del sueño (Nelson et al., 2025).

La ansiedad y otros síntomas postoperatorios (náuseas, fatiga y malestar psicológico) se suman a estos desafíos, comprometiendo colectivamente la calidad general de la recuperación y la satisfacción del paciente (Roy and Sheikh, 2024). Estos problemas no se limitan a casos electivos; se han reportado hallazgos similares también en entornos de emergencia (Istrate et al., 2024).

A pesar de los avances en técnicas mínimamente invasivas y práctica anestésica, y la adopción generalizada de protocolos de recuperación mejorada después de la cirugía (ERAS) en especialidades quirúrgicas (Ban et al., 2019), la incomodidad postoperatoria y la recuperación deteriorada en el período temprano siguen siendo preocupaciones clínicas persistentes. Esto enfatiza la necesidad de intervenciones adyuvantes simples y efectivas que puedan integrarse en los marcos existentes.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una indolamina endógena producida por la glándula pineal, mejor conocida por regular el ritmo circadiano y el ciclo sueño-vigilia. Sin embargo, la evidencia emergente revela un perfil farmacológico mucho más amplio directamente relevante para la recuperación perioperatoria.

La melatonina posee propiedades multimodales que abordan varios desafíos postoperatorios simultáneamente:

Analgésica: Actúa a través de la activación de los receptores MT1 y MT2 y la modulación de las vías opioides endógenas (Posa et al., 2022) Ansiolítica: Modula la neurotransmisión GABAérgica y reduce la actividad del sistema nervioso simpático (Vasey et al., 2021) Antiinflamatoria: Suprime citocinas proinflamatorias (interleucina-6, factor de necrosis tumoral-α) y modula las respuestas inmunitarias (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antioxidante: Actúa como un captador directo de radicales libres y estimula los sistemas enzimáticos antioxidantes endógenos Sedante-hipnótica: Puede mejorar la calidad del sueño postoperatorio Esta amplia gama de acciones es particularmente valiosa porque la cirugía y la anestesia en sí mismas alteran la secreción endógena de melatonina a través de la iluminación hospitalaria, las intervenciones clínicas, el estrés quirúrgico y los agentes anestésicos (Vasey et al., 2021). El traumatismo quirúrgico desencadena una cascada inflamatoria sistémica caracterizada por niveles elevados de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno; se ha demostrado que la melatonina atenúa estas respuestas en estudios clínicos y reduce los marcadores medibles de estrés oxidativo (Barati et al., 2021; Burchakov and Uspenskaya, 2017). También hay evidencia emergente de que la melatonina puede reducir la neuroinflamación asociada con delirio postoperatorio y disfunción cognitiva, aunque los datos en esta área siguen siendo preliminares (Barnes et al., 2023). La melatonina suplementaria puede abordar simultáneamente la alteración circadiana, el dolor, la ansiedad, la inflamación y el estrés oxidativo a través de una dosis oral única y bien tolerada.

La melatonina oral tiene una vida media de eliminación corta (30-60 minutos) y una concentración plasmática máxima en 30-90 minutos (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). En ensayos perioperatorios, las dosis oscilan entre 3 y 10 mg, administradas 60-120 minutos antes de la cirugía (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). Una dosis de 6 mg, administrada 60 minutos antes de la inducción anestésica, ha mostrado mejoras significativas en la calidad del sueño postoperatorio y los resultados del dolor (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) y coincide con el protocolo del ensayo más directamente comparable (Ivry et al., 2017).

Un metaanálisis de Gao et al. (2022) de 11 ensayos controlados aleatorios (782 participantes, poblaciones quirúrgicas heterogéneas) encontró que la melatonina mejoró significativamente el sueño postoperatorio, con dosis de 6 mg mostrando resultados particularmente favorables. Un segundo metaanálisis de Wang et al. (2021) de 16 ensayos controlados aleatorios (1053 pacientes) demostró reducciones significativas en la intensidad del dolor postoperatorio y el consumo perioperatorio de opioides después de la melatonina. Ismail et al. (2025) reportaron efectos ansiolíticos comparables a las benzodiazepinas sin sedación residual ni potencial de dependencia.

El estudio más directamente relevante es el de Ivry et al. (2017), un ensayo doble ciego controlado con placebo en 63 pacientes sometidos a cirugía bariátrica laparoscópica. La melatonina preoperatoria de 6 mg produjo una mejora estadísticamente significativa en QoR-15 de aproximadamente 10 puntos a las 24 horas, superando la MCID establecida. Sin embargo, los pacientes de cirugía bariátrica difieren sustancialmente de los de colecistectomía en índice de masa corporal, carga de comorbilidades, complejidad quirúrgica y trayectoria de recuperación. El tamaño de muestra pequeño del ensayo también limita la precisión e impide un análisis de subgrupos significativo.

El perfil de seguridad de la melatonina es excelente. Una revisión sistemática de Foley and Steel (2019) de 37 ensayos controlados aleatorios (>2000 participantes) encontró una incidencia de eventos adversos comparable al placebo, con efectos secundarios reportados leves y autolimitados (somnolencia, dolor de cabeza, mareos ocasionales). Los eventos adversos graves por dosis única de melatonina perioperatoria son muy poco comunes.

Existe una brecha crítica en la literatura: ningún estudio publicado ha evaluado el efecto de la melatonina preoperatoria en la recuperación postoperatoria integral utilizando el QoR-15 en pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica. Además, falta evidencia que examine el efecto de la melatonina en múltiples resultados de recuperación como dolor, sueño, ansiedad, consumo de opioides y PONV en esta población.

Otra limitación es la ausencia casi total de datos de poblaciones del sur de Asia. CYP1A2, la enzima principalmente responsable del metabolismo de la melatonina, está sujeta a polimorfismos genéticos clínicamente relevantes que varían en prevalencia entre grupos étnicos (Zhou et al., 2010). Las diferencias en la secreción basal de melatonina, la ingesta dietética de melatonina y la exposición habitual a la luz pueden influir tanto en los perfiles de recuperación basal como en la respuesta clínica a la suplementación exógena. Los hallazgos de poblaciones predominantemente occidentales no pueden aplicarse directamente a entornos clínicos del sur de Asia sin evidencia local.

El ensayo MEL-REC (Melatonina para Recuperación Laparoscópica Mejorada) está diseñado para evaluar si la melatonina oral preoperatoria (6 mg) mejora la calidad de recuperación postoperatoria, medida por la puntuación QoR-15 a las 24 horas después de la cirugía, en pacientes adultos sometidos a colecistectomía laparoscópica electiva bajo anestesia general.

1.2 Justificación del estudio La justificación de este ensayo se basa en tres líneas de evidencia que se unen. Primero, a pesar de clasificarse como un procedimiento mínimamente invasivo, la colecistectomía laparoscópica se asocia con molestias postoperatorias clínicamente significativas: dolor parietal, visceral y referido; alteración del sueño; ansiedad; náuseas y fatiga que deterioran la calidad de la recuperación en una proporción significativa de pacientes y no se abordan completamente con la atención estándar actual (Roy and Sheikh, 2024). Segundo, el perfil farmacológico de la melatonina es amplio, combinando propiedades ansiolíticas, analgésicas, antiinflamatorias, antioxidantes y cronobióticas en un solo agente oral bien tolerado. Esta acción multimodal le permite dirigirse a varios de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la mala recuperación postoperatoria, una característica que pocos otros adyuvantes perioperatorios disponibles pueden cumplir. Tercero, si bien la evidencia preliminar de una población de cirugía bariátrica respalda la idea de que la melatonina puede mejorar la recuperación postoperatoria global medida por el QoR-15 (Ivry et al., 2017), falta evidencia confirmatoria en la población de colecistectomía laparoscópica. La base de evidencia existente está además limitada por poblaciones quirúrgicas heterogéneas, regímenes de dosificación variables y un enfoque predominante en dominios de resultado aislados en lugar de una evaluación integral de la recuperación centrada en el paciente. La ausencia casi total de datos de poblaciones del sur de Asia —en quienes factores farmacogenómicos y ambientales pueden influir en los efectos de la melatonina— restringe la generalizabilidad de la evidencia disponible al entorno clínico del presente estudio.

Desde una perspectiva práctica, la justificación para investigar la melatonina en este contexto es convincente. La colecistectomía laparoscópica se realiza en volúmenes muy altos a nivel mundial. La melatonina es barata, ampliamente disponible, fácil de administrar por vía oral y tiene un perfil de seguridad bien establecido. Si se puede establecer una mejora clínicamente significativa en la recuperación postoperatoria, las implicaciones para la práctica perioperatoria —incluida la posible inclusión en los protocolos ERAS— serían considerables. Este estudio está diseñado para abordar la brecha de evidencia identificada a través de un ensayo aleatorio doble ciego controlado con placebo.