Efeito da Melatonina Pré-Operatória na Qualidade da Recuperação Após Colecistectomia Laparoscópica Eletiva: Um Ensaio Clínico Randomizado (MEL-REC)

1. INTRODUÇÃO

1.1 Contexto

A recuperação após cirurgia não pode ser adequadamente capturada apenas por medidas clínicas tradicionais. Mortalidade, morbilidade e duração da estadia, embora importantes, dizem-nos muito pouco sobre como os pacientes realmente se sentem durante o período de recuperação. A recuperação é um processo complexo e multidimensional moldado por fatores fisiológicos, psicológicos e ambientais (Nilsson et al., 2020). O conceito de Qualidade de Recuperação (QoR) foi desenvolvido para abordar esta lacuna, incluindo conforto físico, bem-estar emocional, estado psicológico e independência funcional (Nilsson et al., 2020).

Entre os instrumentos QoR disponíveis, o questionário Quality of Recovery-15 (QoR-15) é uma medida de resultado reportada pelo paciente validada com 15 itens que avalia a recuperação em cinco domínios clinicamente relevantes: conforto físico, estado emocional, independência física, suporte psicológico e dor (Stark et al., 2013). Os itens são pontuados de 0 a 10 (intervalo total 0-150, onde pontuações mais altas refletem melhor recuperação). O QoR-15 mostra forte validade, confiabilidade e capacidade de resposta em diferentes populações cirúrgicas, tanto eletivas como de emergência, em vários contextos de saúde (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Criticamente, a sua diferença mínima clinicamente importante (MCID) está formalmente estabelecida em 6,0 a 8,0 pontos (Myles et al., 2016; Myles e Myles, 2021), tornando-o ideal para avaliar o impacto de intervenções perioperatórias. Agentes farmacológicos incluindo cetamina e dexametasona, por exemplo, foram avaliados usando medidas de resultado baseadas no QoR-15 em ensaios recentes (Hung et al., 2024).

A colecistectomia laparoscópica é o tratamento cirúrgico padrão-ouro para doença da vesícula biliar sintomática (Roy e Sheikh, 2024). Embora ofereça vantagens claras sobre a cirurgia aberta, como dor reduzida, estadia hospitalar mais curta, menos complicações de feridas e recuperação mais rápida (Roy e Sheikh, 2024), um número significativo de pacientes experimenta sintomas pós-operatórios desagradáveis que comprometem a sua qualidade de recuperação.

A Dor Pós-Operatória continua a ser um desafio clínico persistente. Uma proporção significativa de pacientes experimenta dor moderada a grave nas primeiras 24 horas (Small e Laycock, 2020). A dor é particularmente complexa, surgindo de múltiplas fontes: dor parietal das incisões dos portais, dor visceral da dissecção do leito da vesícula biliar e dor referida no ombro devido à irritação diafragmática causada pelo dióxido de carbono residual (Wills e Hunt, 2000). Esta natureza multicomponente significa que estratégias analgésicas de alvo único são insuficientes, criando uma forte base teórica para intervenções multimodais.

A Perturbação do Sono é outra questão negligenciada, com taxas de incidência que chegam a 90% nas populações cirúrgicas (Guo et al., 2025). O sono pós-operatório pobre aumenta a sensibilidade à dor, disfunção cognitiva e delirium, ao mesmo tempo que atrasa a recuperação (Guo et al., 2025). As causas são multifatoriais: o stress cirúrgico desencadeia inflamação sistémica; a dor interrompe a arquitetura do sono; e fatores ambientais como ruído, iluminação e intervenções de enfermagem prejudicam ainda mais a qualidade do sono (Nelson et al., 2025).

A Ansiedade e outros sintomas pós-operatórios - náuseas, fadiga e sofrimento psicológico - acrescentam-se a estes desafios, comprometendo coletivamente a qualidade geral da recuperação e a satisfação do paciente (Roy e Sheikh, 2024). Estes problemas não estão confinados a casos eletivos; achados semelhantes foram relatados também em contextos de emergência (Istrate et al., 2024).

Apesar dos avanços nas técnicas minimamente invasivas e na prática anestésica, e da adoção generalizada de protocolos de Recuperação Acelerada Após Cirurgia (ERAS) em especialidades cirúrgicas (Ban et al., 2019), o desconforto pós-operatório e a recuperação prejudicada no período inicial continuam a ser preocupações clínicas persistentes. Isto enfatiza a necessidade de intervenções adjuvantes simples e eficazes que possam ser integradas nos quadros existentes.

A Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é uma indolamina endógena produzida pela glândula pineal, mais conhecida por regular o ritmo circadiano e o ciclo sono-vigília. No entanto, evidências emergentes revelam um perfil farmacológico muito mais amplo diretamente relevante para a recuperação perioperatória.

A Melatonina possui propriedades multimodais que abordam vários desafios pós-operatórios simultaneamente:

Analgésica: Atua através da ativação dos recetores MT1 e MT2 e modulação das vias opioides endógenas (Posa et al., 2022) Ansiolítica: Modula a neurotransmissão GABAérgica e reduz a atividade do sistema nervoso simpático (Vasey et al., 2021) Anti-inflamatória: Suprime as citocinas pró-inflamatórias (interleucina-6, fator de necrose tumoral-α) e modula as respostas imunitárias (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antioxidante: Atua como um eliminador direto de radicais livres e estimula sistemas enzimáticos antioxidantes endógenos Sedativa-hipnótica: Pode melhorar a qualidade do sono pós-operatório Esta ampla gama de ação é particularmente valiosa porque a cirurgia e a anestesia por si só perturbam a secreção endógena de melatonina através da iluminação hospitalar, intervenções clínicas, stress cirúrgico e agentes anestésicos (Vasey et al., 2021). O trauma cirúrgico desencadeia uma cascata inflamatória sistémica caracterizada por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigénio; a melatonina demonstrou atenuar estas respostas em estudos clínicos e reduzir marcadores mensuráveis de stress oxidativo (Barati et al., 2021; Burchakov e Uspenskaya, 2017). Há também evidências emergentes de que a melatonina pode reduzir a neuroinflamação associada ao delirium e disfunção cognitiva pós-operatórios, embora os dados nesta área sejam ainda preliminares (Barnes et al., 2023). A suplementação com melatonina pode abordar simultaneamente a perturbação circadiana, a dor, a ansiedade, a inflamação e o stress oxidativo através de uma única dose oral bem tolerada.

A melatonina oral tem uma semivida de eliminação curta (30-60 minutos) e uma concentração plasmática máxima dentro de 30-90 minutos (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). Em ensaios perioperatórios, as doses variam de 3-10 mg, administradas 60-120 minutos antes da cirurgia (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). Uma dose de 6 mg, administrada 60 minutos antes da indução anestésica, mostrou melhorias significativas na qualidade do sono pós-operatório e nos resultados de dor (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) e corresponde ao protocolo do ensaio mais diretamente comparável (Ivry et al., 2017).

Uma meta-análise de Gao et al. (2022) de 11 ensaios clínicos randomizados (782 participantes, populações cirúrgicas heterogéneas) descobriu que a melatonina melhorou significativamente o sono pós-operatório, com doses de 6 mg a mostrar resultados particularmente favoráveis. Uma segunda meta-análise de Wang et al. (2021) de 16 ensaios clínicos randomizados (1.053 pacientes) demonstrou reduções significativas na intensidade da dor pós-operatória e no consumo perioperatório de opioides após administração de melatonina. Ismail et al. (2025) relataram efeitos ansiolíticos comparáveis aos das benzodiazepinas sem sedação residual ou potencial de dependência.

O estudo mais diretamente relevante é o de Ivry et al. (2017), um ensaio duplo-cego controlado por placebo em 63 pacientes submetidos a cirurgia bariátrica laparoscópica. A melatonina pré-operatória de 6 mg produziu uma melhoria estatisticamente significativa no QoR-15 de aproximadamente 10 pontos às 24 horas, excedendo a MCID estabelecida. No entanto, os pacientes de cirurgia bariátrica diferem substancialmente dos pacientes de colecistectomia em termos de índice de massa corporal, carga de comorbilidades, complexidade cirúrgica e trajetória de recuperação. O tamanho amostral reduzido do ensaio também limita a precisão e impede análises de subgrupos significativas.

O perfil de segurança da melatonina é excelente. Uma revisão sistemática de Foley e Steel (2019) de 37 ensaios clínicos randomizados (>2.000 participantes) encontrou uma incidência de eventos adversos comparável ao placebo, com efeitos secundários reportados sendo ligeiros e autolimitados (sonolência, dor de cabeça, tonturas ocasionais). Eventos adversos graves decorrentes de uma dose única de melatonina perioperatória são muito raros.

Existe uma lacuna crítica na literatura uma vez que nenhum estudo publicado avaliou o efeito da melatonina pré-operatória na recuperação pós-operatória abrangente usando o QoR-15 em pacientes submetidos a colecistectomia laparoscópica. Além disso, não existem evidências que examinem o efeito da melatonina em múltiplos resultados de recuperação como dor, sono, ansiedade, consumo de opioides e NVPO nesta população.

Uma limitação adicional é a ausência quase total de dados de populações do Sul da Ásia. A CYP1A2, a enzima principalmente responsável pelo metabolismo da melatonina, está sujeita a polimorfismos genéticos clinicamente relevantes cuja prevalência varia entre grupos étnicos (Zhou et al., 2010). Diferenças na secreção basal de melatonina, ingestão dietética de melatonina e exposição habitual à luz podem influenciar tanto os perfis de recuperação basal como a resposta clínica à suplementação exógena. Os achados de populações predominantemente ocidentais não podem ser diretamente aplicados a contextos clínicos do Sul da Ásia sem evidências locais.

O ensaio MEL-REC (Melatonina para Recuperação Laparoscópica Acelerada) é desenhado para avaliar se a melatonina oral pré-operatória (6 mg) melhora a qualidade da recuperação pós-operatória, medida pela pontuação QoR-15 às 24 horas após a cirurgia, em pacientes adultos submetidos a colecistectomia laparoscópica eletiva sob anestesia geral

1.2 Fundamentação do estudo A fundamentação para este ensaio baseia-se em três linhas de evidências que se conjugam. Primeiro, apesar de ser classificada como um procedimento minimamente invasivo, a colecistectomia laparoscópica está associada a desconforto pós-operatório clinicamente significativo - dor parietal, visceral e referida; sono perturbado; ansiedade; náuseas; e fadiga que prejudica a qualidade da recuperação numa proporção significativa de pacientes e não é totalmente abordada pelos cuidados padrão atuais (Roy e Sheikh, 2024). Segundo, o perfil farmacológico da melatonina é amplo, combinando propriedades ansiolíticas, analgésicas, anti-inflamatórias, antioxidantes e cronobióticas num único agente oral bem tolerado. Esta ação multimodal permite-lhe atingir vários dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes à má recuperação pós-operatória - uma característica que poucos outros adjuvantes perioperatórios disponíveis conseguem igualar. Terceiro, embora evidências preliminares de uma população de cirurgia bariátrica apoiem a ideia de que a melatonina pode melhorar a recuperação global pós-operatória medida pelo QoR-15 (Ivry et al., 2017), faltam evidências confirmatórias na população de colecistectomia laparoscópica. A base de evidências existente é ainda limitada por populações cirúrgicas heterogéneas, regimes de dosagem variáveis e um foco predominante em domínios de resultado isolados em vez de uma avaliação abrangente e centrada no paciente. A ausência quase total de dados de populações do Sul da Ásia - nas quais fatores farmacogenómicos e ambientais podem influenciar os efeitos da melatonina - restringe a generalizabilidade das evidências disponíveis ao contexto clínico do presente estudo.

Do ponto de vista prático, a justificação para investigar a melatonina neste contexto é convincente. A colecistectomia laparoscópica é realizada em volumes muito elevados globalmente. A melatonina é barata, amplamente disponível, facilmente administrada por via oral e tem um perfil de segurança bem estabelecido. Se uma melhoria clinicamente significativa na recuperação pós-operatória puder ser estabelecida, as implicações para a prática perioperatória - incluindo a potencial inclusão em protocolos ERAS - seriam consideráveis. Este estudo é portanto desenhado para abordar a lacuna de evidência identificada através de um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo.