Влияние предоперационного приема мелатонина на качество восстановления после плановой лапароскопической холецистэктомии: рандомизированное контролируемое исследование (MEL-REC)

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Предпосылки

Восстановление после операции невозможно адекватно оценить только с помощью традиционных клинических показателей. Смертность, заболеваемость и продолжительность пребывания в стационаре, хотя и важны, но говорят нам очень мало о том, как пациенты на самом деле чувствуют себя в период восстановления. Восстановление — это сложный, многомерный процесс, формируемый физиологическими, психологическими и экологическими факторами (Nilsson et al., 2020). Концепция качества восстановления (QoR) была разработана для восполнения этого пробела, включая физический комфорт, эмоциональное благополучие, психологическое состояние и функциональную независимость (Nilsson et al., 2020).

Среди доступных инструментов QoR опросник Quality of Recovery-15 (QoR-15) представляет собой валидированный показатель исходов, сообщаемых пациентами, состоящий из 15 пунктов, который оценивает восстановление по пяти клинически значимым областям: физический комфорт, эмоциональное состояние, физическая независимость, психологическая поддержка и боль (Stark et al., 2013). Пункты оцениваются от 0 до 10 (общий диапазон 0–150, где более высокие баллы отражают лучшее восстановление). QoR-15 демонстрирует высокую валидность, надежность и чувствительность в различных хирургических популяциях, как плановых, так и экстренных, в различных условиях здравоохранения (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Критически важно, что его минимальная клинически значимая разница (MCID) формально установлена на уровне 6,0–8,0 баллов (Myles et al., 2016; Myles and Myles, 2021), что делает его идеальным для оценки влияния периоперационных вмешательств. Фармакологические агенты, включая кетамин и дексаметазон, например, оценивались с помощью показателей исходов на основе QoR-15 в недавних исследованиях (Hung et al., 2024).

Лапароскопическая холецистэктомия является золотым стандартом хирургического лечения симптоматической желчнокаменной болезни (Roy and Sheikh, 2024). Хотя она предлагает явные преимущества по сравнению с открытой операцией, такие как уменьшение боли, более короткое пребывание в стационаре, меньшее количество раневых осложнений и более быстрое восстановление (Roy and Sheikh, 2024), значительное число пациентов испытывают неприятные послеоперационные симптомы, которые ухудшают качество их восстановления.

Послеоперационная боль остается насущной клинической проблемой. Значительная доля пациентов испытывает умеренную или сильную боль в течение первых 24 часов (Small and Laycock, 2020). Боль особенно сложна, возникает из нескольких источников: париетальная боль от разрезов портов, висцеральная боль от диссекции ложа желчного пузыря и референтная боль в плече от раздражения диафрагмы, вызванного остаточным углекислым газом (Wills and Hunt, 2000). Эта многокомпонентная природа означает, что стратегии анальгезии, нацеленные на один механизм, недостаточны, что создает прочную теоретическую основу для мультимодальных вмешательств.

Нарушение сна — еще одна недооцененная проблема, с частотой встречаемости до 90% в хирургических популяциях (Guo et al., 2025). Плохой послеоперационный сон усиливает болевую чувствительность, когнитивную дисфункцию и делирий, одновременно задерживая восстановление (Guo et al., 2025). Причины многофакторны: хирургический стресс запускает системное воспаление; боль нарушает архитектуру сна; а факторы окружающей среды, такие как шум, освещение, медицинские вмешательства, еще больше ухудшают качество сна (Nelson et al., 2025).

Тревога и другие послеоперационные симптомы — тошнота, усталость и психологический дистресс — добавляют к этим проблемам, совместно ухудшая общее качество восстановления и удовлетворенность пациентов (Roy and Sheikh, 2024). Эти проблемы не ограничиваются плановыми случаями; аналогичные результаты были получены и в экстренных условиях (Istrate et al., 2024).

Несмотря на достижения в минимально инвазивных методах и анестезиологической практике, а также широкое внедрение протоколов ускоренного восстановления после операции (ERAS) во всех хирургических специальностях (Ban et al., 2019), послеоперационный дискомфорт и нарушение восстановления в раннем периоде остаются постоянными клиническими проблемами. Это подчеркивает необходимость в простых, эффективных адъювантных вмешательствах, которые могут быть интегрированы в существующие схемы.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) является эндогенным индоламиновым гормоном, вырабатываемым шишковидной железой, наиболее известным гормоном, регулирующим циркадный ритм и цикл сон–бодрствование. Однако появляющиеся данные свидетельствуют о гораздо более широком фармакологическом профиле, непосредственно актуальном для периоперационного восстановления.

Мелатонин обладает мультимодальными свойствами, одновременно воздействуя на несколько послеоперационных проблем:

Анальгетическое: действует через активацию рецепторов MT1 и MT2 и модуляцию эндогенных опиоидных путей (Posa et al., 2022) Анксиолитическое: модулирует ГАМК-ергическую нейротрансмиссию и снижает активность симпатической нервной системы (Vasey et al., 2021) Противовоспалительное: подавляет провоспалительные цитокины (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α) и модулирует иммунные ответы (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Антиоксидантное: действует как прямой поглотитель свободных радикалов и стимулирует эндогенные системы антиоксидантных ферментов Седативное-снотворное: может улучшить качество послеоперационного сна Этот широкий спектр действия особенно ценен, потому что хирургия и анестезия сами по себе нарушают секрецию эндогенного мелатонина из-за больничного освещения, клинических вмешательств, хирургического стресса и анестетиков (Vasey et al., 2021). Хирургическая травма запускает системный воспалительный каскад, характеризующийся повышением уровня провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода; мелатонин, как было показано, ослабляет эти реакции в клинических исследованиях и снижает измеряемые маркеры окислительного стресса (Barati et al., 2021; Burchakov and Uspenskaya, 2017). Также появляются данные о том, что мелатонин может уменьшать нейровоспаление, связанное с послеоперационным делирием и когнитивной дисфункцией, хотя данные в этой области остаются предварительными (Barnes et al., 2023). Дополнительный прием мелатонина может одновременно воздействовать на нарушение циркадного ритма, боль, тревогу, воспаление и окислительный стресс с помощью одной хорошо переносимой пероральной дозы.

Пероральный мелатонин имеет короткий период полувыведения (30–60 минут) и пиковую концентрацию в плазме через 30–90 минут (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). В периоперационных исследованиях дозы варьируются от 3 до 10 мг, вводимые за 60–120 минут до операции (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). Доза 6 мг, вводимая за 60 минут до индукции анестезии, показала значительные улучшения послеоперационного качества сна и болевых исходов (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) и соответствует протоколу наиболее прямого сравнимого исследования (Ivry et al., 2017).

Мета-анализ Gao et al. (2022) 11 рандомизированных контролируемых исследований (782 участника, гетерогенные хирургические популяции) показал, что мелатонин значительно улучшает послеоперационный сон, причем дозы 6 мг показали особенно благоприятные результаты. Второй мета-анализ Wang et al. (2021) 16 рандомизированных контролируемых исследований (1053 пациента) продемонстрировал значимое снижение интенсивности послеоперационной боли и периоперационного потребления опиоидов после применения мелатонина. Ismail et al. (2025) сообщили об анксиолитических эффектах, сравнимых с бензодиазепинами, без остаточной седации или потенциала зависимости.

Наиболее актуальным прямым исследованием является Ivry et al. (2017) — двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 63 пациентов, перенесших лапароскопическую бариатрическую операцию. Предоперационный мелатонин в дозе 6 мг привел к статистически значимому улучшению QoR-15 примерно на 10 баллов через 24 часа, превысив установленный MCID. Однако пациенты бариатрической хирургии существенно отличаются от пациентов холецистэктомии по индексу массы тела, сопутствующей патологии, сложности операции и траектории восстановления. Малый размер выборки исследования также ограничивает точность и не позволяет провести значимый подгрупповой анализ.

Профиль безопасности мелатонина отличный. Систематический обзор Foley and Steel (2019) 37 рандомизированных контролируемых исследований (>2000 участников) показал частоту нежелательных явлений, сравнимую с плацебо, причем зарегистрированные побочные эффекты были легкими и самоограничивающимися (сонливость, головная боль, occasional головокружение). Серьезные нежелательные явления от однократной дозы периоперационного мелатонина встречаются очень редко.

Критический пробел в литературе заключается в том, что ни одно опубликованное исследование не оценивало влияние предоперационного мелатонина на комплексное послеоперационное восстановление с использованием QoR-15 у пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. Более того, отсутствуют данные, изучающие влияние мелатонина на множественные исходы восстановления, такие как боль, сон, тревога, потребление опиоидов и ПОТР (послеоперационная тошнота и рвота), в этой популяции.

Дальнейшим ограничением является почти полное отсутствие данных из популяций Южной Азии. CYP1A2, фермент, главным образом ответственный за метаболизм мелатонина, подвержен клинически значимым генетическим полиморфизмам, распространенность которых варьирует среди этнических групп (Zhou et al., 2010). Различия в базальной секреции мелатонина, диетическом потреблении мелатонина и привычном воздействии света могут влиять как на исходные профили восстановления, так и на клинический ответ на экзогенное добавление. Результаты, полученные в основном в западных популяциях, не могут быть напрямую перенесены на клинические условия Южной Азии без местных данных.

Исследование MEL-REC (Мелатонин для улучшения лапароскопического восстановления) предназначено для оценки того, улучшает ли предоперационный пероральный мелатонин (6 мг) качество послеоперационного восстановления, измеряемое по баллу QoR-15 через 24 часа после операции, у взрослых пациентов, проходящих плановую лапароскопическую холецистэктомию под общей анестезией.

1.2 Обоснование исследования Обоснование этого исследования основано на трех совпадающих линиях доказательств. Во-первых, несмотря на то что лапароскопическая холецистэктомия считается минимально инвазивной процедурой, она связана с клинически значимым послеоперационным дискомфортом — париетальной, висцеральной и референтной болью; нарушением сна; тревогой; тошнотой и усталостью, что ухудшает качество восстановления у значительной доли пациентов и не полностью устраняется текущим стандартом помощи (Roy and Sheikh, 2024). Во-вторых, фармакологический профиль мелатонина широк, сочетая анксиолитические, анальгетические, противовоспалительные, антиоксидантные и хронобиотические свойства в одном хорошо переносимом пероральном агенте. Это мультимодальное действие позволяет ему воздействовать на несколько патофизиологических механизмов, лежащих в основе плохого послеоперационного восстановления, — характеристика, которой могут похвастаться немногие другие доступные периоперационные адъюванты. В-третьих, хотя предварительные данные из популяции бариатрической хирургии поддерживают идею о том, что мелатонин может улучшить общее послеоперационное восстановление, измеряемое с помощью QoR-15 (Ivry et al., 2017), подтверждающие данные в популяции лапароскопической холецистэктомии отсутствуют. Существующая доказательная база дополнительно ограничена гетерогенными хирургическими популяциями, различными режимами дозирования и преимущественным фокусом на изолированных доменах исходов вместо комплексной, ориентированной на пациента оценки восстановления. Почти полное отсутствие данных из популяций Южной Азии — где фармакогеномные и экологические факторы могут влиять на эффекты мелатонина — ограничивает обобщаемость имеющихся данных на клинические условия текущего исследования.

С практической точки зрения обоснование исследования мелатонина в этом контексте является убедительным. Лапароскопическая холецистэктомия выполняется в очень больших объемах по всему миру. Мелатонин недорог, широко доступен, легко принимается перорально и имеет хорошо установленный профиль безопасности. Если будет установлено клинически значимое улучшение послеоперационного восстановления, последствия для периоперационной практики — включая возможное включение в протоколы ERAS — будут значительными. Поэтому данное исследование предназначено для восполнения выявленного пробела в доказательствах с помощью двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования.