Effekt af præoperativ melatonin på kvaliteten af opvågning efter elektiv laparoskopisk kolecystektomi: Et randomiseret kontrolleret forsøg (MEL-REC)

1. INTRODUKTION

1.1 Baggrund

Genopretning efter operation kan ikke tilstrækkeligt fanges af traditionelle kliniske mål alene. Dødelighed, morbiditet og indlæggelsesvarighed fortæller os, selvom de er vigtige, meget lidt om, hvordan patienter faktisk har det i genopretningsperioden. Genopretning er en kompleks, multidimensional proces formet af fysiologiske, psykologiske og miljømæssige faktorer (Nilsson et al., 2020). Quality of Recovery (QoR)-konceptet blev udviklet for at håndtere dette hul og inkluderer fysisk komfort, emotionelt velvære, psykologisk tilstand og funktionel uafhængighed (Nilsson et al., 2020).

Blandt tilgængelige QoR-instrumenter er Quality of Recovery-15 (QoR-15)-spørgeskemaet et valideret 15-punkts patientrapporteret udfaldsmål, der vurderer genopretning på tværs af fem klinisk relevante domæner: fysisk komfort, emotionel tilstand, fysisk uafhængighed, psykologisk støtte og smerte (Stark et al., 2013). Elementer scores 0-10 (total interval 0-150, hvor højere score afspejler bedre genopretning). QoR-15 viser stærk validitet, pålidelighed og responsivitet på tværs af forskellige kirurgiske populationer, både elektive og akutte, i flere forskellige sundhedsmiljøer (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Afgørende er dets minimalt klinisk vigtige forskel (MCID) formelt fastsat til 6,0 til 8,0 point (Myles et al., 2016; Myles og Myles, 2021), hvilket gør det ideelt til evaluering af perioperative interventioner. Farmakologiske midler herunder ketamin og dexamethason er for eksempel blevet evalueret ved hjælp af QoR-15-baserede udfaldsmål i nyere forsøg (Hung et al., 2024).

Laparoskopisk kolecystektomi er guldstandard kirurgisk behandling for symptomatisk galdestenssygdom (Roy og Sheikh, 2024). Selvom det giver klare fordele i forhold til åben kirurgi som reduceret smerte, kortere hospitalsophold, færre sårinfektioner og hurtigere genopretning (Roy og Sheikh, 2024), oplever et betydeligt antal patienter ubehagelige postoperative symptomer, der forringer deres genopretningskvalitet.

Postoperativ smerte forbliver en vedvarende klinisk udfordring. En betydelig andel patienter oplever moderat til svær smerte inden for de første 24 timer (Small og Laycock, 2020). Smerten er især kompleks, opstået fra flere kilder: parietal smerte fra port-indsnit, visceral smerte fra galdeblærelejet og henvist skulderspids-smerte fra diafragma irritation forårsaget af resterende kuldioxid (Wills og Hunt, 2000). Denne multikomponent natur betyder, at enkeltmålrettede analgetiske strategier er utilstrækkelige, hvilket skaber et stærkt teoretisk grundlag for multimodale interventioner.

Søvnforstyrrelse er et andet overset problem, med forekomst på op til 90% i kirurgiske populationer (Guo et al., 2025). Dårlig postoperativ søvn øger smertefølsomhed, kognitiv dysfunktion og delir og forsinker genopretning (Guo et al., 2025). Årsagerne er multifaktorielle: kirurgisk stress udløser systemisk inflammation; smerte forstyrrer søvnarkitektur; og miljømæssige faktorer som støj, lys, sygeplejeinterventioner forringer yderligere søvnkvalitet (Nelson et al., 2025).

Angst og andre postoperative symptomer – kvalme, træthed og psykisk utilpashed – lægger yderligere til disse udfordringer og forringer samlet genopretningskvalitet og patienttilfredshed (Roy og Sheikh, 2024). Disse problemer er ikke begrænset til elektive tilfælde; lignende fund er rapporteret i akutte omgivelser (Istrate et al., 2024).

På trods af fremskridt inden for minimalt invasive teknikker og anæstesiologisk praksis og den udbredte anvendelse af Enhanced Recovery after Surgery (ERAS)-protokoller på tværs af kirurgiske specialer (Ban et al., 2019), forbliver postoperativt ubehag og nedsat genopretning i den tidlige periode vedvarende kliniske bekymringer. Dette understreger behovet for simple, effektive supplerende interventioner, der kan integreres i eksisterende rammer.

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) er et endogent indolaminhormon produceret af pinealkirtlen, bedst kendt for regulering af cirkadisk rytme og søvn-vågen-cyklus. Imidlertid afslører ny evidens en langt bredere farmakologisk profil direkte relevant for perioperativ genopretning.

Melatonin har multimodale egenskaber, der adresserer flere postoperative udfordringer samtidigt:

Analgetisk: Virker gennem MT1- og MT2-receptoraktivering og modulering af endogene opioidbaner (Posa et al., 2022) Anxiolytisk: Modulerer GABAerg neurotransmission og reducerer sympatisk nervesystemaktivitet (Vasey et al., 2021) Antiinflammatorisk: Undertrykker proinflammatoriske cytokiner (interleukin-6, tumornekrosefaktor-α) og modulerer immunresponser (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antioxidativ: Virker som en direkte frie radikal-scavenger og stimulerer endogene antioxidantenzymsystemer Sedativ-hypnotisk: Kan forbedre postoperativ søvnkvalitet Denne brede virkningsspektrum er særlig værdifuld, fordi kirurgi og anæstesi i sig selv forstyrrer endogent melatoninsekretion gennem hospitalsbelysning, kliniske interventioner, kirurgisk stress og anæstetiske midler (Vasey et al., 2021). Kirurgisk traume udløser en systemisk inflammatorisk kaskade karakteriseret ved forhøjede proinflammatoriske cytokiner og reaktive oxygenarter; melatonin har vist sig at dæmpe disse responser i kliniske studier og reducere målbare oxidative stressmarkører (Barati et al., 2021; Burchakov og Uspenskaya, 2017). Der er også ny evidens for, at melatonin kan reducere neuroinflammation forbundet med postoperativ deliri og kognitiv dysfunktion, selvom dataene på dette område forbliver foreløbige (Barnes et al., 2023). Supplerende melatonin kan samtidigt adressere cirkadisk forstyrrelse, smerte, angst, inflammation og oxidativ stress gennem en enkelt, vel tolereret oral dosis.

Oralt melatonin har en kort eliminationshalveringstid (30-60 minutter) og maksimal plasmakoncentration inden for 30-90 minutter (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). I perioperative forsøg varierer doser fra 3-10 mg, administreret 60-120 minutter før kirurgi (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). En 6 mg dosis, administreret 60 minutter før anæstesiinduktion, har vist signifikante forbedringer i postoperativ søvnkvalitet og smerteresultater (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) og matcher protokollen for det mest direkte sammenlignelige forsøg (Ivry et al., 2017).

En meta-analyse af Gao et al. (2022) af 11 randomiserede kontrollerede forsøg (782 deltagere, heterogene kirurgiske populationer) fandt, at melatonin signifikant forbedrede postoperativ søvn, med 6 mg doser, der viste særlig favorable resultater. En anden meta-analyse af Wang et al. (2021) af 16 randomiserede kontrollerede forsøg (1.053 patienter) viste meningsfulde reduktioner i postoperativ smerteintensitet og perioperativt opioidforbrug efter melatonin. Ismail et al. (2025) rapporterede anxiolytiske virkninger sammenlignelige med benzodiazepiner uden residual sedation eller afhængighedspotentiale.

Det mest direkte relevante studie er Ivry et al. (2017), et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med 63 patienter, der gennemgik laparoskopisk bariatrisk kirurgi. Preoperativt melatonin 6 mg gav en statistisk signifikant QoR-15-forbedring på cirka 10 point efter 24 timer, der oversteg den etablerede MCID. Imidlertid adskiller bariatriske kirurgipatienter sig væsentligt fra kolecystektomipatienter i kropsmasseindeks, komorbiditetsbyrde, kirurgisk kompleksitet og genopretningsforløb. Forsøgets lille stikprøvestørrelse begrænser også præcision og forhindrer meningsfuld undergruppeanalyse.

Melatonins sikkerhedsprofil er fremragende. En systematisk gennemgang af Foley og Steel (2019) af 37 randomiserede kontrollerede forsøg (>2.000 deltagere) fandt forekomst af bivirkninger sammenlignelig med placebo, med anførte bivirkninger milde og selvbegrænsende (døsighed, hovedpine, lejlighedsvis svimmelhed). Alvorlige bivirkninger fra enkeltdosis perioperativt melatonin er meget ualmindelige.

Et kritisk hul i litteraturen er, at intet publiceret studie har evalueret effekten af præoperativt melatonin på omfattende postoperativ genopretning ved hjælp af QoR-15 hos patienter, der gennemgår laparoskopisk kolecystektomi. Desuden mangler evidens, der undersøger melatonins effekt på multiple genopretningsresultater såsom smerte, søvn, angst, opioidforbrug og PONV i denne population.

En yderligere begrænsning er den næsten totale mangel på data fra sydasiatiske populationer. CYP1A2, enzymet, der primært er ansvarligt for melatoninmetabolisme, er underlagt klinisk relevante genetiske polymorfismer, der varierer i prævalens på tværs af etniske grupper (Zhou et al., 2010). Forskelle i baseline melatoninsekretion, kostindtag af melatonin og sædvanlig lyseksponering kan påvirke både baseline genopretningsprofiler og klinisk respons på eksogen tilskud. Fund fra overvejende vestlige populationer kan ikke direkte anvendes på sydasiatiske kliniske miljøer uden lokal evidens.

MEL-REC-forsøget (Melatonin for Enhanced Laparoscopic Recovery) er designet til at evaluere, om præoperativt oralt melatonin (6 mg) forbedrer postoperativ genopretningskvalitet, målt ved QoR-15-score 24 timer efter operation, hos voksne patienter, der gennemgår elektiv laparoskopisk kolecystektomi under generel anæstesi.

1.2 Rationale for studiet Rationalet for dette forsøg er baseret på tre evidenslinjer, der binder sammen. For det første, på trods af at være klassificeret som en minimalt invasiv procedure, er laparoskopisk kolecystektomi forbundet med klinisk signifikant postoperativt ubehag – parietal, visceral og henvist smerte; forstyrret søvn; angst; kvalme; og træthed, som forringer genopretningskvalitet hos en betydelig andel patienter og ikke fuldt ud adresseres af nuværende standardbehandling (Roy og Sheikh, 2024). For det andet er melatonins farmakologiske profil bred, idet den kombinerer anxiolytiske, analgetiske, antiinflammatoriske, antioxidative og kronobiotiske egenskaber i et enkelt, vel tolereret oralt middel. Denne multimodale virkning gør det muligt at målrette flere af de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for dårlig postoperativ genopretning – en egenskab, som få andre tilgængelige perioperative supplements kan matche. For det tredje, mens foreløbig evidens fra en bariatrisk kirurgipopulation understøtter idéen om, at melatonin kan forbedre global postoperativ genopretning som målt ved QoR-15 (Ivry et al., 2017), mangler bekræftende evidens i laparoskopisk kolecystektomipopulation. Den eksisterende evidensbase er yderligere begrænset af heterogene kirurgiske populationer, varierende doseringsregimer og en dominerende fokus på isolerede udfaldsdomæner snarere end omfattende patientcentreret genopretningsvurdering. Den næsten totale mangel på data fra sydasiatiske populationer – hos hvem farmakogenetiske og miljømæssige faktorer kan påvirke melatonins virkninger – begrænser generaliserbarheden af den tilgængelige evidens til det kliniske miljø i det nuværende studie.

Fra et praktisk perspektiv er begrundelsen for at undersøge melatonin i denne sammenhæng overbevisende. Laparoskopisk kolecystektomi udføres i meget høje volumener globalt. Melatonin er billigt, bredt tilgængeligt, let at administrere oralt og har en veletableret sikkerhedsprofil. Hvis en klinisk meningsfuld forbedring i postoperativ genopretning kan fastslås, ville implikationerne for perioperativ praksis – herunder potentiel inklusion i ERAS-protokoller – være betydelige. Dette studie er derfor designet til at adressere det identificerede evidenshul gennem et dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret forsøg.