Effetto della Melatonina Preoperatoria sulla Qualità del Recupero dopo Colecistectomia Laparoscopica Elettiva: Uno Studio Randomizzato Controllato (MEL-REC)

1. INTRODUZIONE

1.1 Background

Il recupero dopo un intervento chirurgico non può essere adeguatamente valutato solo attraverso misure cliniche tradizionali. Mortalità, morbilità e durata della degenza, sebbene importanti, ci dicono molto poco su come i pazienti si sentono effettivamente durante il periodo di recupero. Il recupero è un processo complesso e multidimensionale modellato da fattori fisiologici, psicologici e ambientali (Nilsson et al., 2020). Il concetto di Qualità del Recupero (QoR) è stato sviluppato per colmare questa lacuna, includendo comfort fisico, benessere emotivo, stato psicologico e indipendenza funzionale (Nilsson et al., 2020).

Tra gli strumenti QoR disponibili, il questionario Quality of Recovery-15 (QoR-15) è una misura di esito riportata dal paziente validata a 15 item che valuta il recupero in cinque domini clinicamente rilevanti: comfort fisico, stato emotivo, indipendenza fisica, supporto psicologico e dolore (Stark et al., 2013). Gli item sono valutati da 0 a 10 (intervallo totale 0-150, dove punteggi più alti riflettono un recupero migliore). Il QoR-15 mostra forte validità, affidabilità e reattività in diverse popolazioni chirurgiche, sia in elezione che in urgenza, in vari contesti sanitari (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). In modo critico, la sua differenza minima clinicamente importante (MCID) è formalmente stabilita a 6,0-8,0 punti (Myles et al., 2016; Myles and Myles, 2021), rendendolo ideale per valutare l'impatto degli interventi perioperatori. Agenti farmacologici come ketamina e desametasone, ad esempio, sono stati valutati utilizzando misure di esito basate su QoR-15 in studi recenti (Hung et al., 2024).

La colecistectomia laparoscopica è il trattamento chirurgico gold standard per la malattia calcolosa sintomatica della colecisti (Roy and Sheikh, 2024). Sebbene offra chiari vantaggi rispetto alla chirurgia aperta, come dolore ridotto, degenza ospedaliera più breve, meno complicanze della ferita e recupero più rapido (Roy and Sheikh, 2024), un numero significativo di pazienti sperimenta sintomi postoperatori spiacevoli che compromettono la loro qualità di recupero.

Il Dolore Postoperatorio rimane una sfida clinica persistente. Una percentuale significativa di pazienti sperimenta dolore moderato o severo entro le prime 24 ore (Small and Laycock, 2020). Il dolore è particolarmente complesso, derivante da molteplici fonti: dolore parietale dalle incisioni dei portali, dolore viscerale dalla dissezione del letto della colecisti e dolore riferito alla spalla per l'irritazione diaframmatica causata dall'anidride carbonica residua (Wills and Hunt, 2000). Questa natura multicomponente significa che le strategie analgesiche mirate a un unico bersaglio sono insufficienti, creando una solida base teorica per interventi multimodali.

I Disturbi del Sonno sono un altro problema trascurato, con tassi di incidenza che arrivano fino al 90% nelle popolazioni chirurgiche (Guo et al., 2025). Un sonno postoperatorio scarso aumenta la sensibilità al dolore, la disfunzione cognitiva e il delirio, ritardando il recupero (Guo et al., 2025). Le cause sono multifattoriali: lo stress chirurgico innesca infiammazione sistemica; il dolore altera l'architettura del sonno; e fattori ambientali come rumore, illuminazione, interventi infermieristici compromettono ulteriormente la qualità del sonno (Nelson et al., 2025).

L'Ansia e altri sintomi postoperatori - nausea, affaticamento e disagio psicologico - si aggiungono a queste sfide, compromettendo collettivamente la qualità complessiva del recupero e la soddisfazione del paziente (Roy and Sheikh, 2024). Questi problemi non sono limitati ai casi in elezione; risultati simili sono stati riportati anche in contesti di urgenza (Istrate et al., 2024).

Nonostante i progressi nelle tecniche mini-invasive e nella pratica anestesiologica, e l'adozione diffusa dei protocolli di Recupero Potenziato dopo Chirurgia (ERAS) in tutte le specialità chirurgiche (Ban et al., 2019), il disagio postoperatorio e il recupero compromesso nel periodo precoce rimangono preoccupazioni cliniche persistenti. Ciò sottolinea la necessità di interventi adiuvanti semplici ed efficaci che possano essere integrati nei modelli esistenti.

La Melatonina (N-acetil-5-metossitriptammina) è un'isolamina endogena prodotta dalla ghiandola pineale, nota soprattutto per regolare il ritmo circadiano e il ciclo sonno-veglia. Tuttavia, prove emergenti rivelano un profilo farmacologico molto più ampio direttamente rilevante per il recupero perioperatorio.

La melatonina possiede proprietà multimodali che affrontano diverse sfide postoperatorie contemporaneamente:

Analgesica: Agisce attraverso l'attivazione dei recettori MT1 e MT2 e la modulazione delle vie oppioidi endogene (Posa et al., 2022) Ansiolitica: Modula la neurotransmissione GABAergica e riduce l'attività del sistema nervoso simpatico (Vasey et al., 2021) Antinfiammatoria: Sopprime le citochine pro-infiammatorie (interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale-α) e modula le risposte immunitarie (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antiossidante: Agisce come scavenger diretto di radicali liberi e stimola i sistemi enzimatici antiossidanti endogeni Sedativo-ipnotico: Può migliorare la qualità del sonno postoperatorio Questo ampio spettro d'azione è particolarmente prezioso perché la chirurgia e l'anestesia di per sé alterano la secrezione endogena di melatonina attraverso l'illuminazione ospedaliera, gli interventi clinici, lo stress chirurgico e gli agenti anestetici (Vasey et al., 2021). Il trauma chirurgico innesca una cascata infiammatoria sistemica caratterizzata da elevate citochine pro-infiammatorie e specie reattive dell'ossigeno; è stato dimostrato che la melatonina attenua queste risposte in studi clinici e riduce i marcatori misurabili di stress ossidativo (Barati et al., 2021; Burchakov and Uspenskaya, 2017). Vi sono anche prove emergenti che la melatonina possa ridurre la neuroinfiammazione associata a delirio postoperatorio e disfunzione cognitiva, sebbene i dati in quest'area siano ancora preliminari (Barnes et al., 2023). La melatonina supplementare potrebbe affrontare simultaneamente l'alterazione del ritmo circadiano, il dolore, l'ansia, l'infiammazione e lo stress ossidativo attraverso una singola dose orale ben tollerata.

La melatonina orale ha un'emivita di eliminazione breve (30-60 minuti) e un picco di concentrazione plasmatica entro 30-90 minuti (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). Negli studi perioperatori, le dosi variano da 3 a 10 mg, somministrate 60-120 minuti prima dell'intervento (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). Una dose di 6 mg, somministrata 60 minuti prima dell'induzione anestetica, ha mostrato miglioramenti significativi nella qualità del sonno postoperatorio e negli esiti del dolore (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) e corrisponde al protocollo dello studio più direttamente confrontabile (Ivry et al., 2017).

Una meta-analisi di Gao et al. (2022) su 11 studi randomizzati controllati (782 partecipanti, popolazioni chirurgiche eterogenee) ha rilevato che la melatonina migliora significativamente il sonno postoperatorio, con dosi da 6 mg che mostrano risultati particolarmente favorevoli. Una seconda meta-analisi di Wang et al. (2021) su 16 studi randomizzati controllati (1.053 pazienti) ha dimostrato riduzioni significative dell'intensità del dolore postoperatorio e del consumo di oppioidi perioperatori dopo melatonina. Ismail et al. (2025) hanno riportato effetti ansiolitici paragonabili alle benzodiazepine senza sedazione residua o potenziale di dipendenza.

Lo studio più direttamente rilevante è quello di Ivry et al. (2017), uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 63 pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica laparoscopica. La melatonina preoperatoria da 6 mg ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo del QoR-15 di circa 10 punti a 24 ore, superando la MCID stabilita. Tuttavia, i pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica differiscono sostanzialmente dai pazienti colecistectomizzati per indice di massa corporea, carico di comorbidità, complessità chirurgica e traiettoria di recupero. Anche la scarsa numerosità del campione limita la precisione e impedisce un'analisi dei sottogruppi significativa.

Il profilo di sicurezza della melatonina è eccellente. Una revisione sistematica di Foley and Steel (2019) su 37 studi randomizzati controllati (>2.000 partecipanti) ha rilevato un'incidenza di eventi avversi paragonabile al placebo, con effetti collaterali riportati lievi e autolimitanti (sonnolenza, cefalea, occasionali capogiri). Gli eventi avversi gravi dovuti alla melatonina perioperatoria in dose singola sono molto rari.

Esiste una lacuna critica in letteratura: nessuno studio pubblicato ha valutato l'effetto della melatonina preoperatoria sul recupero postoperatorio completo utilizzando il QoR-15 in pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica. Inoltre, mancano prove che esaminino l'effetto della melatonina su molteplici esiti di recupero come dolore, sonno, ansia, consumo di oppioidi e PONV in questa popolazione.

Un'ulteriore limitazione è la quasi totale assenza di dati provenienti da popolazioni dell'Asia meridionale. Il CYP1A2, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo della melatonina, è soggetto a polimorfismi genetici clinicamente rilevanti la cui prevalenza varia tra i gruppi etnici (Zhou et al., 2010). Le differenze nella secrezione basale di melatonina, nell'assunzione dietetica di melatonina e nell'esposizione abituale alla luce possono influenzare sia i profili di recupero basali che la risposta clinica alla supplementazione esogena. I risultati provenienti da popolazioni prevalentemente occidentali non possono essere applicati direttamente ai contesti clinici dell'Asia meridionale senza prove locali.

Lo studio MEL-REC (Melatonina per un Recupero Laparoscopico Potenziato) è progettato per valutare se la melatonina orale preoperatoria (6 mg) migliori la qualità del recupero postoperatorio, misurata dal punteggio QoR-15 a 24 ore dall'intervento, in pazienti adulti sottoposti a colecistectomia laparoscopica elettiva in anestesia generale.

1.2 Razionale dello studio La motivazione di questo studio si basa su tre linee di evidenza convergenti. In primo luogo, nonostante sia classificata come procedura mini-invasiva, la colecistectomia laparoscopica è associata a un disagio postoperatorio clinicamente significativo - dolore parietale, viscerale e riferito; sonno disturbato; ansia; nausea e affaticamento - che compromette la qualità del recupero in una percentuale significativa di pazienti e non è completamente risolto dalle cure standard attuali (Roy and Sheikh, 2024). In secondo luogo, il profilo farmacologico della melatonina è ampio, combinando proprietà ansiolitiche, analgesiche, antinfiammatorie, antiossidanti e cronobiotiche in un unico agente orale ben tollerato. Questa azione multimodale le consente di colpire diversi meccanismi fisiopatologici alla base dello scarso recupero postoperatorio - una caratteristica che pochi altri adiuvanti perioperatori disponibili possono soddisfare. In terzo luogo, mentre prove preliminari in una popolazione di chirurgia bariatrica supportano l'idea che la melatonina possa migliorare il recupero postoperatorio globale misurato dal QoR-15 (Ivry et al., 2017), mancano prove di conferma nella popolazione della colecistectomia laparoscopica. Le evidenze esistenti sono ulteriormente limitate da popolazioni chirurgiche eterogenee, regimi di dosaggio variabili e un focus predominante su singoli domini di esito piuttosto che su una valutazione completa del recupero centrata sul paziente. La quasi totale assenza di dati provenienti da popolazioni dell'Asia meridionale - in cui fattori farmacogenomici e ambientali possono influenzare gli effetti della melatonina - limita la generalizzabilità delle evidenze disponibili al contesto clinico del presente studio.

Da un punto di vista pratico, la giustificazione per studiare la melatonina in questo contesto è convincente. La colecistectomia laparoscopica viene eseguita in volumi molto elevati a livello globale. La melatonina è economica, ampiamente disponibile, facilmente somministrabile per via orale e ha un profilo di sicurezza ben consolidato. Se venisse stabilito un miglioramento clinicamente significativo del recupero postoperatorio, le implicazioni per la pratica perioperatoria - inclusa la potenziale inclusione nei protocolli ERAS - sarebbero considerevoli. Questo studio è quindi progettato per colmare la lacuna di evidenze identificata attraverso uno studio randomizzato controllato in doppio cieco.