Effect van preoperatieve melatonine op kwaliteit van herstel na electieve laparoscopische cholecystectomie: een gerandomiseerde gecontroleerde studie (MEL-REC)

1. INLEIDING

1.1 Achtergrond

Herstel na een operatie kan niet voldoende worden vastgelegd met alleen traditionele klinische metingen. Mortaliteit, morbiditeit en verblijfsduur vertellen ons, hoewel belangrijk, heel weinig over hoe patiënten zich werkelijk voelen tijdens de herstelperiode. Herstel is een complex, multidimensionaal proces dat wordt gevormd door fysiologische, psychologische en omgevingsfactoren (Nilsson et al., 2020). Het concept Kwaliteit van Herstel (Quality of Recovery, QoR) is ontwikkeld om deze lacune aan te pakken en omvat fysiek comfort, emotioneel welzijn, psychologische toestand en functionele onafhankelijkheid (Nilsson et al., 2020).

Van de beschikbare QoR-instrumenten is de Quality of Recovery-15 (QoR-15) vragenlijst een gevalideerde, door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat met 15 items die het herstel beoordeelt in vijf klinisch relevante domeinen: fysiek comfort, emotionele toestand, fysieke onafhankelijkheid, psychologische steun en pijn (Stark et al., 2013). Items worden gescoord van 0-10 (totaalbereik 0-150, waarbij hogere scores een beter herstel weerspiegelen). De QoR-15 toont sterke validiteit, betrouwbaarheid en responsiviteit in verschillende chirurgische populaties, zowel bij electieve als spoedoperaties, in diverse zorginstellingen (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Van cruciaal belang is dat het minimaal klinisch belangrijk verschil (MCID) formeel is vastgesteld op 6,0 tot 8,0 punten (Myles et al., 2016; Myles and Myles, 2021), wat het ideaal maakt voor het evalueren van de impact van perioperatieve interventies. Farmacologische middelen, waaronder ketamine en dexamethason, zijn bijvoorbeeld geëvalueerd met behulp van op QoR-15 gebaseerde uitkomstmaten in recente onderzoeken (Hung et al., 2024).

Laparoscopische cholecystectomie is de gouden standaard chirurgische behandeling voor symptomatische galsteenziekte (Roy en Sheikh, 2024). Hoewel het duidelijke voordelen biedt ten opzichte van open chirurgie, zoals minder pijn, kortere ziekenhuisopname, minder wondcomplicaties en sneller herstel (Roy en Sheikh, 2024), ervaart een aanzienlijk aantal patiënten onaangename postoperatieve symptomen die hun kwaliteit van herstel aantasten.

Postoperatieve pijn blijft een aanhoudende klinische uitdaging. Een aanzienlijk deel van de patiënten ervaart matige tot ernstige pijn binnen de eerste 24 uur (Small en Laycock, 2020). De pijn is bijzonder complex en komt voort uit meerdere bronnen: pariëtale pijn door poortincisies, viscerale pijn door dissectie van het galblaasbed, en uitstralende schouderpijn door diafragmatische irritatie veroorzaakt door residueel koolstofdioxide (Wills en Hunt, 2000). Dit multicomponentkarakter betekent dat enkelvoudige analgetische strategieën ontoereikend zijn, wat een sterke theoretische basis creëert voor multimodale interventies.

Slaapstoornissen zijn een ander verwaarloosd probleem, met incidentiecijfers tot 90% bij chirurgische populaties (Guo et al., 2025). Slechte postoperatieve slaap verhoogt de pijngevoeligheid, cognitieve disfunctie en delirium en vertraagt het herstel (Guo et al., 2025). De oorzaken zijn multifactorieel: chirurgische stress veroorzaakt systemische ontsteking; pijn verstoort de slaaparchitectuur; en omgevingsfactoren zoals lawaai, verlichting, verpleegkundige interventies tasten de slaapkwaliteit verder aan (Nelson et al., 2025).

Angst en andere postoperatieve symptomen - misselijkheid, vermoeidheid en psychisch leed - dragen verder bij aan deze uitdagingen en tasten gezamenlijk de algehele kwaliteit van herstel en patiënttevredenheid aan (Roy en Sheikh, 2024). Deze problemen beperken zich niet tot electieve gevallen; soortgelijke bevindingen zijn ook gerapporteerd in spoedeisende settings (Istrate et al., 2024).

Ondanks vooruitgang in minimaal invasieve technieken en anesthesiologische praktijken, en de wijdverbreide acceptatie van ERAS-protocollen (Enhanced Recovery after Surgery) in chirurgische specialismen (Ban et al., 2019), blijven postoperatief ongemak en verminderd herstel in de vroege periode aanhoudende klinische zorgpunten. Dit benadrukt de behoefte aan eenvoudige, effectieve aanvullende interventies die kunnen worden geïntegreerd in bestaande kaders.

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is een endogene indolaminehormoon geproduceerd door de pijnappelklier, het best bekend om het reguleren van het circadiane ritme en de slaap-waakcyclus. Opkomend bewijs onthult echter een veel breder farmacologisch profiel dat direct relevant is voor perioperatief herstel.

Melatonine bezit multimodale eigenschappen die meerdere postoperatieve uitdagingen tegelijkertijd aanpakken:

Analgetisch: Werkt door activering van MT1- en MT2-receptoren en modulatie van endogene opioïde routes (Posa et al., 2022) Anxiolytisch: Moduleert GABAerge neurotransmissie en verlaagt de activiteit van het sympathische zenuwstelsel (Vasey et al., 2021) Ontstekingsremmend: Onderdrukt pro-inflammatoire cytokines (interleukine-6, tumornecrosefactor-α) en moduleert immuunresponsen (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antioxidant: Werkt als een directe vrije-radicaalvanger en stimuleert endogene antioxidant-enzymsystemen Sedatief-hypnotisch: Kan de postoperatieve slaapkwaliteit verbeteren Dit brede werkingsspectrum is bijzonder waardevol omdat chirurgie en anesthesie zelf de endogene melatonineafgifte verstoren door ziekenhuisverlichting, klinische interventies, chirurgische stress en anesthesiemiddelen (Vasey et al., 2021). Chirurgisch trauma leidt tot een systemische ontstekingscascade gekenmerkt door verhoogde pro-inflammatoire cytokines en reactieve zuurstofsoorten; aangetoond is dat melatonine deze reacties in klinische studies verzwakt en meetbare oxidatieve stressmarkers vermindert (Barati et al., 2021; Burchakov en Uspenskaya, 2017). Er is ook opkomend bewijs dat melatonine de neuro-inflammatie geassocieerd met postoperatief delirium en cognitieve disfunctie kan verminderen, hoewel de gegevens op dit gebied nog voorlopig zijn (Barnes et al., 2023). Aanvullende melatonine kan tegelijkertijd circadiane verstoring, pijn, angst, ontsteking en oxidatieve stress aanpakken via een enkele, goed verdragen orale dosis.

Orale melatonine heeft een korte eliminatiehalfwaardetijd (30-60 minuten) en piekplasmaconcentratie binnen 30-90 minuten (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). In perioperatieve onderzoeken variëren doses van 3-10 mg, toegediend 60-120 minuten vóór de operatie (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). Een dosis van 6 mg, toegediend 60 minuten vóór anesthesie-inductie, heeft significante verbeteringen aangetoond in postoperatieve slaapkwaliteit en pijnuitkomsten (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) en komt overeen met het protocol van het meest direct vergelijkbare onderzoek (Ivry et al., 2017).

Een meta-analyse door Gao et al. (2022) van 11 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (782 deelnemers, heterogene chirurgische populaties) vond dat melatonine de postoperatieve slaap significant verbeterde, waarbij doses van 6 mg bijzonder gunstige resultaten vertoonden. Een tweede meta-analyse door Wang et al. (2021) van 16 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (1.053 patiënten) toonde betekenisvolle verlagingen aan in postoperatieve pijnintensiteit en perioperatief opioïdgebruik na toediening van melatonine. Ismail et al. (2025) rapporteerden anxiolytische effecten vergelijkbaar met benzodiazepines zonder residuele sedatie of afhankelijkheidspotentieel.

De meest direct relevante studie is Ivry et al. (2017), een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 63 patiënten die laparoscopische bariatrische chirurgie ondergingen. Preoperatieve melatonine 6 mg produceerde een statistisch significante QoR-15-verbetering van ongeveer 10 punten na 24 uur, wat de vastgestelde MCID overschrijdt. Bariatrische chirurgiepatiënten verschillen echter aanzienlijk van cholecystectomiepatiënten wat betreft body mass index, comorbiditeitsbelasting, chirurgische complexiteit en hersteltraject. De kleine steekproefomvang van het onderzoek beperkt ook de precisie en sluit betekenisvolle subgroepanalyses uit.

Melatonine heeft een uitstekend veiligheidsprofiel. Een systematische review door Foley en Steel (2019) van 37 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (>2.000 deelnemers) vond een incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met placebo, met gemelde bijwerkingen die mild en zelflimiterend waren (slaperigheid, hoofdpijn, incidentele duizeligheid). Ernstige bijwerkingen van enkelvoudige dosis perioperatieve melatonine zijn zeer ongewoon.

Een kritische lacune in de literatuur is dat geen gepubliceerde studie het effect van preoperatieve melatonine op uitgebreid postoperatief herstel heeft geëvalueerd met behulp van de QoR-15 bij patiënten die laparoscopische cholecystectomie ondergaan. Bovendien ontbreekt bewijs dat het effect van melatonine op meerdere hersteluitkomsten zoals pijn, slaap, angst, opioïdgebruik en PONV in deze populatie onderzoekt.

Een verdere beperking is de bijna totale afwezigheid van gegevens uit Zuid-Aziatische populaties. CYP1A2, het enzym dat voornamelijk verantwoordelijk is voor het melatonine metabolisme, is onderhevig aan klinisch relevante genetische polymorfismen die variëren in prevalentie tussen etnische groepen (Zhou et al., 2010). Verschillen in basale melatonineafgifte, melatonine-inname via de voeding en gebruikelijke lichtblootstelling kunnen zowel basale herstelprofielen als de klinische respons op exogene suppletie beïnvloeden. Bevindingen uit overwegend westerse populaties kunnen niet rechtstreeks worden toegepast op Zuid-Aziatische klinische settings zonder lokaal bewijs.

De MEL-REC-studie (Melatonine voor Verbeterd Laparoscopisch Herstel) is ontworpen om te evalueren of preoperatief oraal melatonine (6 mg) de postoperatieve kwaliteit van herstel verbetert, gemeten met de QoR-15-score na 24 uur na de operatie, bij volwassen patiënten die electieve laparoscopische cholecystectomie ondergaan onder algemene anesthesie

1.2 Rationale van de studie De rationale voor dit onderzoek is gebaseerd op drie bewijslijnen die samenkomen. Ten eerste, hoewel geclassificeerd als een minimaal invasieve procedure, wordt laparoscopische cholecystectomie geassocieerd met klinisch significant postoperatief ongemak - pariëtale, viscerale en gerefereerde pijn; verstoorde slaap; angst; misselijkheid; en vermoeidheid die de herstelkwaliteit bij een aanzienlijk deel van de patiënten aantast en niet volledig wordt aangepakt door de huidige standaardzorg (Roy en Sheikh, 2024). Ten tweede is het farmacologische profiel van melatonine breed, waarbij anxiolytische, analgetische, ontstekingsremmende, antioxiderende en chronobiotische eigenschappen worden gecombineerd in een enkel, goed verdragen oraal middel. Deze multimodale werking stelt het in staat om meerdere pathofysiologische mechanismen aan te pakken die ten grondslag liggen aan slecht postoperatief herstel - een kenmerk dat weinig andere beschikbare perioperatieve supplementen kunnen evenaren. Ten derde, hoewel voorlopig bewijs van een bariatrische chirurgiepopulatie het idee ondersteunt dat melatonine het globale postoperatieve herstel kan verbeteren zoals gemeten met de QoR-15 (Ivry et al., 2017), ontbreekt bevestigend bewijs bij de populatie met laparoscopische cholecystectomie. De bestaande bewijsbasis wordt verder beperkt door heterogene chirurgische populaties, variabele doseringsschema's en een overheersende focus op geïsoleerde uitkomstdomeinen in plaats van uitgebreide, patiëntgerichte herstelbeoordeling. De bijna totale afwezigheid van gegevens uit Zuid-Aziatische populaties - waarin farmacogenomische en omgevingsfactoren de effecten van melatonine kunnen beïnvloeden - beperkt de generaliseerbaarheid van het beschikbare bewijs naar de klinische setting van de huidige studie.

Vanuit een praktisch perspectief is de rechtvaardiging voor het onderzoeken van melatonine in deze context dwingend. Laparoscopische cholecystectomie wordt wereldwijd in zeer hoge aantallen uitgevoerd. Melatonine is goedkoop, algemeen beschikbaar, gemakkelijk oraal toe te dienen en heeft een goed vastgesteld veiligheidsprofiel. Als een klinisch betekenisvolle verbetering in postoperatief herstel kan worden vastgesteld, zouden de implicaties voor de perioperatieve praktijk - waaronder mogelijke opname in ERAS-protocollen - aanzienlijk zijn. Deze studie is daarom ontworpen om de geïdentificeerde bewijskloof aan te pakken door middel van een dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde studie.