Vliv předoperačního melatoninu na kvalitu zotavení po elektivní laparoskopické cholecystektomii: Randomizovaná kontrolovaná studie (MEL-REC)

1. ÚVOD

1.1 Pozadí

Zotavení po operaci nelze adekvátně zachytit pouze tradičními klinickými měřítky. Úmrtnost, morbidita a délka hospitalizace, i když jsou důležité, nám říkají jen velmi málo o tom, jak se pacienti skutečně cítí během období zotavení. Zotavení je komplexní, multidimenzionální proces formovaný fyziologickými, psychologickými a environmentálními faktory (Nilsson a kol., 2020). Koncept kvality zotavení (Quality of Recovery, QoR) byl vyvinut k řešení tohoto nedostatku, zahrnující fyzickou pohodu, emoční pohodu, psychický stav a funkční nezávislost (Nilsson a kol., 2020).

Z dostupných nástrojů QoR je dotazník Quality of Recovery-15 (QoR-15) validovaný 15položkový pacientem hlášený výsledek měření hodnotící zotavení v pěti klinicky relevantních doménách: fyzická pohoda, emoční stav, fyzická nezávislost, psychologická podpora a bolest (Stark a kol., 2013). Položky se hodnotí 0–10 (celkový rozsah 0–150, kde vyšší skóre odráží lepší zotavení). QoR-15 vykazuje silnou validitu, spolehlivost a citlivost napříč různými chirurgickými populacemi, jak elektivními, tak akutními, v různých zdravotnických zařízeních (Stark a kol., 2013; Le Bescond a kol., 2024). Kriticky je jeho minimální klinicky významný rozdíl (MCID) formálně stanoven na 6,0 až 8,0 bodů (Myles a kol., 2016; Myles a Myles, 2021), což jej činí ideálním pro hodnocení dopadu perioperačních intervencí. Farmakologická činidla včetně ketaminu a dexametazonu byla například hodnocena pomocí výsledků měření založených na QoR-15 v nedávných studiích (Hung a kol., 2024).

Laparoskopická cholecystektomie je zlatým standardem chirurgické léčby symptomatického onemocnění žlučníku (Roy a Sheikh, 2024). I když nabízí jasné výhody oproti otevřené operaci, jako je snížená bolest, kratší hospitalizace, méně komplikací v ráně a rychlejší zotavení (Roy a Sheikh, 2024), významný počet pacientů zažívá nepříjemné pooperační příznaky, které snižují kvalitu jejich zotavení.

Pooperační bolest zůstává perzistujícím klinickým problémem. Významná část pacientů pociťuje středně silnou až silnou bolest během prvních 24 hodin (Small a Laycock, 2020). Bolest je obzvláště komplexní, pochází z více zdrojů: parietální bolest z incizí portů, viscerální bolest z disekce ložiska žlučníku a odkazovaná bolest ramene z podráždění bránice způsobeného zbytkovým oxidem uhličitým (Wills a Hunt, 2000). Tento vícesložkový charakter způsobuje, že jednostranné analgetické strategie jsou nedostatečné, což vytváří silný teoretický základ pro multimodální intervence.

Poruchy spánku jsou dalším opomíjeným problémem s incidencí až 90 % v chirurgických populacích (Guo a kol., 2025). Špatný pooperační spánek zvyšuje citlivost na bolest, kognitivní dysfunkci a delirium a zároveň oddaluje zotavení (Guo a kol., 2025). Příčiny jsou multifaktoriální: chirurgický stres spouští systémový zánět; bolest narušuje architekturu spánku; a environmentální faktory jako hluk, osvětlení, ošetřovatelské intervence dále zhoršují kvalitu spánku (Nelson a kol., 2025).

Úzkost a další pooperační symptomy – nevolnost, únava a psychologická tíseň – přispívají k těmto výzvám a kolektivně snižují celkovou kvalitu zotavení a spokojenost pacienta (Roy a Sheikh, 2024). Tyto problémy se neomezují pouze na elektivní případy; podobná zjištění byla hlášena i v akutních podmínkách (Istrate a kol., 2024).

Navzdory pokroku v minimálně invazivních technikách a anesteziologické praxi a širokému přijetí protokolů Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) napříč chirurgickými obory (Ban a kol., 2019) zůstává pooperační diskomfort a narušené zotavení v časném období trvalým klinickým problémem. To zdůrazňuje potřebu jednoduchých, účinných doplňkových intervencí, které lze integrovat do stávajících rámců.

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) je endogenní indolaminový hormon produkovaný epifýzou, známý především regulací cirkadiánního rytmu a cyklu spánek-bdění. Nové důkazy však odhalují mnohem širší farmakologický profil přímo relevantní pro perioperační zotavení.

Melatonin má multimodální vlastnosti řešící několik pooperačních problémů současně:

Analgetický: Působí prostřednictvím aktivace receptorů MT1 a MT2 a modulace endogenních opioidních drah (Posa a kol., 2022) Anxiolytický: Moduluje GABAergní neurotransmisi a snižuje aktivitu sympatického nervového systému (Vasey a kol., 2021) Protizánětlivý: Potlačuje prozánětlivé cytokiny (interleukin-6, tumor nekrotizující faktor-α) a moduluje imunitní odpovědi (Mohammadi a kol., 2025; Perrone a kol., 2025) Antioxidantní: Působí jako přímý lapač volných radikálů a stimuluje endogenní antioxidační enzymové systémy Sedativně-hypnotický: Může zlepšit pooperační kvalitu spánku Tento široký rozsah působení je obzvláště cenný, protože chirurgie a anestezie samy narušují endogenní sekreci melatoninu prostřednictvím nemocničního osvětlení, klinických intervencí, chirurgického stresu a anestetik (Vasey a kol., 2021). Chirurgické trauma spouští systémovou zánětlivou kaskádu charakterizovanou zvýšenými prozánětlivými cytokiny a reaktivními formami kyslíku; melatonin prokazatelně zmírňuje tyto odpovědi v klinických studiích a snižuje měřitelné markery oxidačního stresu (Barati a kol., 2021; Burchakov a Uspenskaya, 2017). Existují také nové důkazy, že melatonin může snižovat neurozánět spojený s pooperačním deliriem a kognitivní dysfunkcí, i když údaje v této oblasti zůstávají předběžné (Barnes a kol., 2023). Doplňkový melatonin může současně řešit narušení cirkadiánního rytmu, bolest, úzkost, zánět a oxidační stres prostřednictvím jedné dobře tolerované perorální dávky.

Perorální melatonin má krátký eliminační poločas (30–60 minut) a maximální plazmatickou koncentraci do 30–90 minut (Harpsøe a kol., 2015; Andersen a kol., 2016). V perioperačních studiích se dávky pohybují od 3–10 mg, podávané 60–120 minut před operací (Gao a kol., 2022; Wang a kol., 2021). Dávka 6 mg podaná 60 minut před indukcí anestezie prokázala významné zlepšení pooperační kvality spánku a výsledků bolesti (Gao a kol., 2022; Wang a kol., 2021) a odpovídá protokolu nejvíce srovnatelné studie (Ivry a kol., 2017).

Metaanalýza Gao a kol. (2022) z 11 randomizovaných kontrolovaných studií (782 účastníků, heterogenní chirurgické populace) zjistila, že melatonin významně zlepšil pooperační spánek, přičemž dávky 6 mg vykázaly zvláště příznivé výsledky. Druhá metaanalýza Wang a kol. (2021) z 16 randomizovaných kontrolovaných studií (1 053 pacientů) prokázala smysluplné snížení intenzity pooperační bolesti a perioperační spotřeby opioidů po podání melatoninu. Ismail a kol. (2025) uvádějí anxiolytické účinky srovnatelné s benzodiazepiny bez reziduální sedace nebo potenciálu závislosti.

Nejvíce přímo relevantní studií je Ivry a kol. (2017), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 63 pacientů podstupujících laparoskopickou bariatrickou operaci. Preoperační melatonin 6 mg vedl ke statisticky významnému zlepšení QoR-15 přibližně o 10 bodů po 24 hodinách, což překročilo stanovený MCID. Pacienti s bariatrickou operací se však podstatně liší od pacientů s cholecystektomií v indexu tělesné hmotnosti, komorbiditách, chirurgické komplexitě a trajektorii zotavení. Malý vzorek studie také omezuje přesnost a znemožňuje smysluplnou analýzu podskupin.

Melatonin má výborný bezpečnostní profil. Systematický přehled Foley a Steel (2019) z 37 randomizovaných kontrolovaných studií (>2 000 účastníků) zjistil incidenci nežádoucích účinků srovnatelnou s placebem, přičemž hlášené vedlejší účinky byly mírné a samy odeznívající (ospalost, bolest hlavy, občasné závratě). Závažné nežádoucí účinky z jednorázového perioperačního podání melatoninu jsou vzájemné.

Kritickým nedostatkem v literatuře je, že žádná publikovaná studie nehodnotila účinek preoperačního melatoninu na komplexní pooperační zotavení pomocí QoR-15 u pacientů podstupujících laparoskopickou cholecystektomii. Navíc chybí důkazy zkoumající účinek melatoninu na více výsledků zotavení, jako je bolest, spánek, úzkost, spotřeba opioidů a PONV v této populaci.

Dalším omezením je téměř úplná absence údajů z jihoasijských populací. CYP1A2, enzym zodpovědný především za metabolismus melatoninu, podléhá klinicky relevantním genetickým polymorfismům, jejichž prevalence se liší napříč etnickými skupinami (Zhou a kol., 2010). Rozdíly v bazální sekreci melatoninu, dietním příjmu melatoninu a obvyklé expozici světlu mohou ovlivnit jak základní profily zotavení, tak klinickou odpověď na exogenní suplementaci. Zjištění z převážně západních populací nelze přímo aplikovat v jihoasijských klinických podmínkách bez místních důkazů.

Studie MEL-REC (Melatonin for Enhanced Laparoscopic Recovery) je navržena tak, aby vyhodnotila, zda preoperační perorální melatonin (6 mg) zlepšuje pooperační kvalitu zotavení, měřenou skóre QoR-15 po 24 hodinách po operaci, u dospělých pacientů podstupujících elektivní laparoskopickou cholecystektomii v celkové anestezii.

1.2 Odůvodnění studie
Odůvodnění této studie je založeno na třech liniích důkazů, které se prolínají. Zaprvé, navzdory klasifikaci jako minimálně invazivní výkon je laparoskopická cholecystektomie spojena s klinicky významným pooperačním diskomfortem – parietální, viscerální a odkazovanou bolestí, narušeným spánkem, úzkostí, nevolností a únavou, což zhoršuje kvalitu zotavení u významného podílu pacientů a není plně řešeno současnou standardní péčí (Roy a Sheikh, 2024). Za druhé, farmakologický profil melatoninu je široký a kombinuje anxiolytické, analgetické, protizánětlivé, antioxidační a chronobiotické vlastnosti v jediném dobře tolerovaném perorálním agens. Tento multimodální účinek mu umožňuje cílit na několik patofyziologických mechanismů, které jsou základem špatného pooperačního zotavení – vlastnost, které může dosáhnout jen málo jiných dostupných perioperačních doplňků. Za třetí, i když předběžné důkazy z populace bariatrické chirurgie podporují myšlenku, že melatonin může zlepšit globální pooperační zotavení měřené QoR-15 (Ivry a kol., 2017), chybí potvrzující důkazy v populaci laparoskopické cholecystektomie. Stávající základna důkazů je dále omezena heterogenní chirurgickou populací, variabilními dávkovacími režimy a převládajícím zaměřením na izolované výsledné domény namísto komplexního hodnocení zotavení zaměřeného na pacienta. Téměř úplná absence údajů z jihoasijských populací – u nichž mohou farmakogenomické a environmentální faktory ovlivňovat účinky melatoninu – omezuje zobecnitelnost dostupných důkazů na klinické prostředí současné studie.

Z praktického hlediska je zdůvodnění zkoumání melatoninu v tomto kontextu přesvědčivé. Laparoskopická cholecystektomie se provádí v celosvětově velmi vysokých objemech. Melatonin je levný, široce dostupný, snadno se podává perorálně a má dobře zavedený bezpečnostní profil. Pokud se prokáže klinicky významné zlepšení pooperačního zotavení, důsledky pro perioperační praxi – včetně možného začlenění do protokolů ERAS – by byly značné. Tato studie je tedy navržena tak, aby vyplnila zjištěnou mezeru v důkazech prostřednictvím dvojitě zaslepené, placebem kontrolované randomizované studie.