Wirkung von präoperativem Melatonin auf die Qualität der Erholung nach elektiver laparoskopischer Cholezystektomie: Eine randomisierte kontrollierte Studie (MEL-REC)

1. EINLEITUNG

1.1 Hintergrund

Die Erholung nach einer Operation kann durch traditionelle klinische Messgrößen allein nicht ausreichend erfasst werden. Mortalität, Morbidität und Krankenhausaufenthaltsdauer, so wichtig sie auch sind, sagen uns sehr wenig darüber, wie sich Patienten während der Erholungsphase tatsächlich fühlen. Erholung ist ein komplexer, multidimensionaler Prozess, der von physiologischen, psychologischen und Umweltfaktoren geprägt wird (Nilsson et al., 2020). Das Konzept der Quality of Recovery (QoR) wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen, einschließlich körperlichem Komfort, emotionalem Wohlbefinden, psychologischem Zustand und funktioneller Unabhängigkeit (Nilsson et al., 2020).

Unter den verfügbaren QoR-Instrumenten ist der Quality of Recovery-15 (QoR-15)-Fragebogen ein validiertes, von Patienten berichtetes Ergebnisinstrument mit 15 Items, das die Erholung in fünf klinisch relevanten Bereichen bewertet: körperlicher Komfort, emotionaler Zustand, körperliche Unabhängigkeit, psychologische Unterstützung und Schmerz (Stark et al., 2013). Die Items werden auf einer Skala von 0-10 bewertet (Gesamtbereich 0-150, wobei höhere Werte eine bessere Erholung widerspiegeln). Der QoR-15 zeigt eine hohe Validität, Zuverlässigkeit und Reaktionsfähigkeit in verschiedenen chirurgischen Populationen, sowohl bei elektiven als auch bei Notfällen, in unterschiedlichen Gesundheitsumgebungen (Stark et al., 2013; Le Bescond et al., 2024). Kritischerweise ist seine minimale klinisch bedeutsame Differenz (MCID) formal mit 6,0 bis 8,0 Punkten festgelegt (Myles et al., 2016; Myles und Myles, 2021), was ihn ideal für die Bewertung der Auswirkung perioperativer Interventionen macht. Pharmakologische Wirkstoffe wie Ketamin und Dexamethason wurden beispielsweise in jüngsten Studien mit QoR-15-basierten Ergebnisgrößen evaluiert (Hung et al., 2024).

Die laparoskopische Cholezystektomie ist der Goldstandard für die chirurgische Behandlung symptomatischer Gallensteinerkrankungen (Roy und Sheikh, 2024). Obwohl sie klare Vorteile gegenüber der offenen Chirurgie bietet, wie reduzierte Schmerzen, kürzeren Krankenhausaufenthalt, weniger Wundkomplikationen und schnellere Erholung (Roy und Sheikh, 2024), erlebt eine signifikante Anzahl von Patienten unangenehme postoperative Symptome, die ihre Erholungsqualität beeinträchtigen.

Postoperative Schmerzen bleiben eine anhaltende klinische Herausforderung. Ein erheblicher Anteil der Patienten erlebt innerhalb der ersten 24 Stunden mäßige bis starke Schmerzen (Small und Laycock, 2020). Der Schmerz ist besonders komplex und hat mehrere Ursachen: parietaler Schmerz von den Portinzisionen, viszeraler Schmerz von der Präparation des Gallenblasenbettes und übertragener Schulterspitzenschmerz von der Zwerchfellreizung durch residuales Kohlendioxid (Wills und Hunt, 2000). Diese multikomponentielle Natur bedeutet, dass einzelne analgetische Strategien unzureichend sind, was eine starke theoretische Grundlage für multimodale Interventionen schafft.

Schlafstörungen sind ein weiteres vernachlässigtes Problem, mit Inzidenzraten von bis zu 90% in chirurgischen Populationen (Guo et al., 2025). Schlechter postoperativer Schlaf erhöht die Schmerzempfindlichkeit, kognitive Dysfunktion und Delirium und verzögert die Erholung (Guo et al., 2025). Die Ursachen sind multifaktoriell: Chirurgischer Stress löst eine systemische Entzündung aus; Schmerz stört die Schlafarchitektur; Umweltfaktoren wie Lärm, Beleuchtung und pflegerische Eingriffe beeinträchtigen die Schlafqualität zusätzlich (Nelson et al., 2025).

Angst und andere postoperative Symptome - Übelkeit, Müdigkeit und psychische Belastung - kommen zu diesen Herausforderungen hinzu und beeinträchtigen gemeinsam die allgemeine Erholungsqualität und Patientenzufriedenheit (Roy und Sheikh, 2024). Diese Probleme beschränken sich nicht auf elektive Fälle; ähnliche Befunde wurden auch in Notfällen berichtet (Istrate et al., 2024).

Trotz Fortschritten in minimalinvasiven Techniken und anästhesiologischer Praxis sowie der weit verbreiteten Einführung von ERAS-Protokollen (Enhanced Recovery after Surgery) in chirurgischen Fachgebieten (Ban et al., 2019) bleiben postoperatives Unwohlsein und beeinträchtigte Erholung in der frühen Phase anhaltende klinische Probleme. Dies betont die Notwendigkeit einfacher, wirksamer ergänzender Interventionen, die in bestehende Rahmen integriert werden können.

Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein endogenes Indolaminhormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird und am bekanntesten für die Regulierung des zirkadianen Rhythmus und des Schlaf-Wach-Zyklus ist. Jedoch zeigt sich zunehmend ein viel breiteres pharmakologisches Profil, das direkt für die perioperative Erholung relevant ist.

Melatonin besitzt multimodale Eigenschaften, die mehrere postoperative Herausforderungen gleichzeitig angehen:

Analgetisch: Wirkt durch MT1- und MT2-Rezeptoraktivierung und Modulation endogener Opioidwege (Posa et al., 2022) Anxiolytisch: Moduliert GABAerge Neurotransmission und reduziert die Aktivität des sympathischen Nervensystems (Vasey et al., 2021) Antiinflammatorisch: Unterdrückt proinflammatorische Zytokine (Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-α) und moduliert Immunantworten (Mohammadi et al., 2025; Perrone et al., 2025) Antioxidativ: Wirkt als direkter Radikalfänger und stimuliert endogene antioxidative Enzymsysteme Sedativ-hypnotisch: Kann die postoperative Schlafqualität verbessern Dieses breite Wirkungsspektrum ist besonders wertvoll, da Operation und Anästhesie selbst die endogene Melatoninsekretion durch Krankenhausbeleuchtung, klinische Interventionen, Operationsstress und Anästhetika stören (Vasey et al., 2021). Chirurgisches Trauma löst eine systemische Entzündungskaskade aus, die durch erhöhte proinflammatorische Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies gekennzeichnet ist; es wurde gezeigt, dass Melatonin diese Reaktionen in klinischen Studien abschwächt und messbare oxidative Stressmarker reduziert (Barati et al., 2021; Burchakov und Uspenskaya, 2017). Es gibt auch zunehmend Hinweise, dass Melatonin die mit postoperativem Delir und kognitiver Dysfunktion verbundene Neuroinflammation reduzieren könnte, obwohl die Daten in diesem Bereich noch vorläufig sind (Barnes et al., 2023). Supplementäres Melatonin kann gleichzeitig zirkadiane Störungen, Schmerz, Angst, Entzündung und oxidativen Stress durch eine einzige, gut verträgliche orale Dosis angehen.

Orales Melatonin hat eine kurze Eliminationshalbwertszeit (30-60 Minuten) und eine maximale Plasmakonzentration innerhalb von 30-90 Minuten (Harpsøe et al., 2015; Andersen et al., 2016). In perioperativen Studien reichen die Dosen von 3-10 mg, verabreicht 60-120 Minuten vor der Operation (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021). Eine 6-mg-Dosis, 60 Minuten vor Narkoseeinleitung verabreicht, hat signifikante Verbesserungen der postoperativen Schlafqualität und der Schmerzergebnisse gezeigt (Gao et al., 2022; Wang et al., 2021) und entspricht dem Protokoll der am direktesten vergleichbaren Studie (Ivry et al., 2017).

Eine Metaanalyse von Gao et al. (2022) von 11 randomisierten kontrollierten Studien (782 Teilnehmer, heterogene chirurgische Populationen) ergab, dass Melatonin den postoperativen Schlaf signifikant verbesserte, wobei Dosen von 6 mg besonders günstige Ergebnisse zeigten. Eine zweite Metaanalyse von Wang et al. (2021) von 16 randomisierten kontrollierten Studien (1.053 Patienten) zeigte sinnvolle Reduktionen der postoperativen Schmerzintensität und des perioperativen Opioidkonsums unter Melatonin. Ismail et al. (2025) berichteten über anxiolytische Effekte, die mit Benzodiazepinen vergleichbar sind, ohne residuelle Sedierung oder Abhängigkeitspotential.

Die direkt relevanteste Studie ist Ivry et al. (2017), eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 63 Patienten, die sich einer laparoskopischen bariatrischen Operation unterzogen. Präoperatives Melatonin in einer Dosis von 6 mg führte zu einer statistisch signifikanten QoR-15-Verbesserung von etwa 10 Punkten nach 24 Stunden, was die etablierte MCID überstieg. Allerdings unterscheiden sich bariatrische Patienten erheblich von Cholezystektomiepatienten hinsichtlich Body-Mass-Index, Komorbiditätsbelastung, chirurgischer Komplexität und Erholungsverlauf. Die geringe Stichprobengröße der Studie schränkt auch die Präzision ein und schließt eine aussagekräftige Subgruppenanalyse aus.

Das Sicherheitsprofil von Melatonin ist ausgezeichnet. Ein systematischer Review von Foley und Steel (2019) von 37 randomisierten kontrollierten Studien (>2.000 Teilnehmer) ergab eine Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar mit Placebo, wobei die berichteten Nebenwirkungen mild und selbstlimitierend waren (Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, gelegentlicher Schwindel). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch die Einzeldosis perioperativem Melatonin sind sehr selten.

Es besteht eine kritische Lücke in der Literatur, da keine veröffentlichte Studie die Wirkung von präoperativem Melatonin auf die umfassende postoperative Erholung mittels QoR-15 bei Patienten mit laparoskopischer Cholezystektomie untersucht hat. Darüber hinaus fehlen Belege, die die Wirkung von Melatonin auf mehrere Erholungsergebnisse wie Schmerz, Schlaf, Angst, Opioidkonsum und PONV (postoperative Übelkeit und Erbrechen) in dieser Population untersuchen.

Eine weitere Einschränkung ist das fast vollständige Fehlen von Daten aus südasiatischen Populationen. CYP1A2, das für den Melatoninstoffwechsel hauptverantwortliche Enzym, unterliegt klinisch relevanten genetischen Polymorphismen, deren Prävalenz zwischen ethnischen Gruppen variiert (Zhou et al., 2010). Unterschiede in der basalen Melatoninsekretion, der Nahrungsaufnahme von Melatonin und der üblichen Lichtexposition können sowohl die basalen Erholungsprofile als auch das klinische Ansprechen auf exogene Supplementierung beeinflussen. Ergebnisse aus überwiegend westlichen Populationen können nicht direkt auf klinische Umgebungen in Südasien ohne lokale Belege übertragen werden.

Die MEL-REC-Studie (Melatonin für verbesserte laparoskopische Erholung) zielt darauf ab zu evaluieren, ob präoperatives orales Melatonin (6 mg) die postoperative Erholungsqualität, gemessen anhand des QoR-15-Scores 24 Stunden nach der Operation, bei erwachsenen Patienten verbessert, die sich einer elektiven laparoskopischen Cholezystektomie unter Vollnarkose unterziehen.

1.2 Begründung der Studie Die Begründung für diese Studie basiert auf drei zusammenhängenden Evidenzlinien. Erstens: Obwohl die laparoskopische Cholezystektomie als minimalinvasiver Eingriff eingestuft wird, ist sie mit klinisch signifikanten postoperativen Beschwerden verbunden - parietalen, viszeralen und übertragenen Schmerzen, gestörtem Schlaf, Angst, Übelkeit und Müdigkeit -, die die Erholungsqualität bei einem erheblichen Teil der Patienten beeinträchtigen und durch die derzeitige Standardversorgung nicht vollständig behoben werden (Roy und Sheikh, 2024). Zweitens: Das pharmakologische Profil von Melatonin ist breit und vereint anxiolytische, analgetische, antiinflammatorische, antioxidative und chronobiotische Eigenschaften in einem einzigen, gut verträglichen oralen Wirkstoff. Diese multimodale Wirkung ermöglicht es, mehrere der pathophysiologischen Mechanismen zu adressieren, die einer schlechten postoperativen Erholung zugrunde liegen - eine Eigenschaft, die nur wenige andere verfügbare perioperative Adjuvantien aufweisen. Drittens: Obwohl vorläufige Belege aus einer bariatrischen Patientengruppe die Idee stützen, dass Melatonin die globale postoperative Erholung, gemessen am QoR-15, verbessern kann (Ivry et al., 2017), fehlen bestätigende Belege für die Population der laparoskopischen Cholezystektomie. Die bestehende Evidenzbasis wird weiterhin durch heterogene chirurgische Populationen, variable Dosierungsschemata und einen überwiegenden Fokus auf isolierte Ergebnisdomänen anstelle einer umfassenden, patientenzentrierten Erholungsbewertung eingeschränkt. Das nahezu vollständige Fehlen von Daten aus südasiatischen Populationen – bei denen pharmakogenomische und Umweltfaktoren die Wirkungen von Melatonin beeinflussen könnten – schränkt die Generalisierbarkeit der verfügbaren Evidenz auf das klinische Umfeld der vorliegenden Studie ein.

Aus praktischer Sicht ist die Begründung für die Untersuchung von Melatonin in diesem Kontext zwingend. Die laparoskopische Cholezystektomie wird weltweit in sehr hohen Fallzahlen durchgeführt. Melatonin ist kostengünstig, weit verbreitet, einfach oral zu verabreichen und hat ein gut etabliertes Sicherheitsprofil. Wenn eine klinisch bedeutsame Verbesserung der postoperativen Erholung festgestellt werden kann, wären die Implikationen für die perioperative Praxis – einschließlich möglicher Einbeziehung in ERAS-Protokolle – erheblich. Daher ist diese Studie darauf ausgelegt, die identifizierte Evidenzlücke durch eine doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte Studie zu schließen.