급성 림프 구성 백혈병을 앓고있는 젊은 환자 치료에서 위험 조정 조합 화학 요법

목표:

• 각 위험 그룹: 표준 위험(SR), 중간 위험(IR) 및 고위험(HR) 그룹에서 급성 림프구성 백혈병 소아 환자에 대한 강화 요법의 유형과 강도를 무작위 방식으로 테스트합니다.
• 표준 위험 그룹의 환자에서 대부분의 약물의 누적 용량이 두 요법에서 동일할 때 효과 측면에서 강화의 두 가지 짧은 요소(프로토콜 III x 2 과정)와 하나(프로토콜 II x 1 과정)를 비교합니다.
• 중간 위험 그룹의 환자에서 증가된 실패 위험이 세 번째 강화 요소(프로토콜 III x 3 과정 대 프로토콜 II x 1 과정)에 의해 감소될 수 있는지 확인합니다.
• 베를린-프랑크푸르트-뮌스터 그룹(BFM) 또는 이탈리아 소아 혈액학회에서 현재 적용된 HR 접근법과 비교하여 3가지 강화 요소(프로토콜 III x 3 코스)가 고위험군 환자에서 동일하거나 더 나은 결과를 달성하는지 확인하기 위해 및 종양학(AIEOP).

개요: 이것은 부분적으로 무작위화된 다기관 연구입니다. 환자는 위험 그룹에 따라 계층화됩니다(표준 위험[SR] 대 중간 위험[IR] 대 고위험[HR]). 환자는 치료의 재도입 부분에서 무작위 배정됩니다.

• 유도 요법:

  • 프로토콜 I'(SR B-세포 전구체[BCP] ALL): 환자는 1일, 12일 및 33일(및 가능하게는 18일 및 27일)에 메토트렉세이트 척수강내(IT)를 투여받습니다. 프레드니손 또는 프레드니솔론 경구 또는 1일 내지 28일에 정맥 주사 후 테이퍼링; 1일, 8일, 15일, 22일 및 29일에 빈크리스틴 설페이트 IV; 8일 및 15일에 1시간에 걸쳐 다우노루비신 염산염 IV; 및 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 및 33일에 1시간에 걸쳐 아스파라기나아제 IV. 그런 다음 환자는 36일과 64일에 1시간에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 36-63일에 1일 1회 경구 메르캅토퓨린; 38-41일, 45-48일, 52-55일 및 59-62일에 지속적으로 시타라빈 IV; 및 45일 및 59일에 메토트렉세이트 IT.
  • 프로토콜 I(SR T-세포 ALL, IR 또는 HR): 환자는 22일과 29일에 다우노루비신 염산염을 투여받는 것을 제외하고는 프로토콜 I'에서와 같이 치료를 받습니다.

유도 요법 완료 후 약 2주 후에 환자는 공고 요법을 진행합니다.

• 강화: 완전한 세포형태학적 관해를 달성한 환자는 프로토콜 mM 또는 프로토콜 M으로 진행합니다. HR 그룹의 환자는 3차단 강화 요법으로 진행합니다.

  • 프로토콜 mM(BCP-ALL)(SR 또는 IR): 환자는 1-56일에 1일 1회 경구 머캅토퓨린을 투여받습니다. 24시간 동안 중간 용량 메토트렉세이트 IV 및 8, 22, 36 및 50일에 메토트렉세이트 IT; 및 9, 23, 37 및 51일에 6시간마다 류코보린 칼슘 IV.
  • 프로토콜 M(T 세포 ALL)(SR 또는 IR): 환자는 프로토콜 mM에서와 같이 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트 IT 및 류코보린 칼슘을 투여받으며, 또한 8일, 22일, 36, 50.

  • 3블록 공고 요법(HR): 환자는 블록 사이에 2주 간격으로 3개의 요법 블록을 받습니다. 허용할 수 없는 독성이 없으면 치료를 계속합니다.

    • 블록 HR-1': 환자는 덱사메타손을 경구로 또는 IV를 1-5일에 매일 3회 투여받습니다. 1-6일차에 빈크리스틴 설페이트 IV; 1일에 24시간 동안 HD 메토트렉세이트 IV; HD 메토트렉세이트 시작 후 42시간부터 시작하여 6시간마다 류코보린 칼슘 IV를 3회 투여합니다. 2-4일에 12시간마다 1시간에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV; 5일째에 12시간마다 3시간에 걸쳐 HD 시타라빈 IV(2회 용량); 6일 및 11일에 2시간에 걸쳐 아스파라기나제 IV; 및 메토트렉세이트, 시타라빈 및 프레드니손을 포함하는 3중 경막내 요법(TIT), 1일에 3회.
    • 블록 HR-2': 환자는 블록 HR-1'에서와 같이 덱사메타손, HD 메토트렉세이트, 류코보린 칼슘 및 아스파라기나제를 투여받습니다. 환자는 1일에 한 번(CNS 음성 환자) 또는 1일과 5일에 두 번(CNS 양성 환자) TIT를 받습니다. 환자는 또한 1일과 6일에 빈데신 IV를 투여받습니다. 2-4일에 12시간마다 1시간에 걸쳐 ifosfamide IV; 및 5일차에 24시간에 걸쳐 다우노루비신 염산염 IV.
    • 블록 HR-3': 환자는 블록 HR-1'에서와 같이 덱사메타손 및 아스파라기나제를 투여받습니다. 5일차에 TIT 3회; 1일 및 2일에 12시간마다 3시간에 걸쳐 HD 시타라빈 IV; 및 에토포사이드 IV 1시간에 걸쳐, 12시간마다, 3-5일에.

강화 요법 완료 후 약 2주 후에 환자는 재유도 요법을 진행합니다.

• 재유도(무작위): 지속적으로 완전 관해된 환자는 프로토콜 II 또는 III으로 진행합니다. SR 및 IR 그룹의 환자는 암 I 및 II에 무작위 배정됩니다. HR 그룹의 환자는 팔 II 및 III으로 무작위 배정됩니다.

  • 1군(프로토콜 II x 1 과정)(SR-1 또는 IR-1): 환자는 덱사메타손을 경구로 투여받거나 1일에서 21일 사이에 IV를 투여받은 후 테이퍼링합니다. 8일, 15일, 22일 및 29일에 1시간에 걸쳐 빈크리스틴 설페이트 IV 및 독소루비신 염산염 IV; 8일, 11일, 15일 및 18일에 1시간에 걸쳐 아스파라기나제 IV; 및 1일 및 18일에 메토트렉세이트 IT. 환자는 36일에 1시간에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 36-49일에 1일 1회 경구 티오구아닌; 38-41일 및 45-48일에 지속적으로 시타라빈 IV; 및 38일 및 45일에 메토트렉세이트 IT.

  • Arm II(프로토콜 III x 2 또는 3 코스 및 중간 유지 요법[IMT])(SR-2, IR-2 또는 HR-1): 환자는 덱사메타손을 경구로 투여받거나 IV를 1일에서 14일까지 매일 3회 투여받은 후 작은 초; 1일 및 8일에 1시간에 걸쳐 빈크리스틴 설페이트 IV 및 독소루비신 하이드로클로라이드 IV; 및 1, 4, 8 및 11일에 1시간에 걸쳐 아스파라기나제 IV. 그런 다음 환자는 15일째에 1시간에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 15-28일에 1일 1회 경구 티오구아닌; 17-20일 및 24-27일에 지속적으로 시타라빈 IV; 및 메토트렉세이트 IT는 17일 및 21일(및 초기 CNS 침범이 있는 경우 1일). 프로토콜 III(코스 1) 완료 후 약 1주 후, 환자는 아래에 설명된 대로 10주(SR 그룹) 또는 4주(IR 및 HR 그룹) 동안 IMT를 받습니다. IMT 완료 후 약 1주일 후에 환자는 위와 같이 프로토콜 III을 받습니다(코스 2). 프로토콜 III(코스 2) 완료 약 1주 후 IR 및 HR 그룹의 환자는 추가 4주 동안 IMT를 받고 1주일 후에 프로토콜 III의 다른 코스(코스 3)를 받습니다.

    • IMT: 환자는 매주 1회 경구용 메토트렉세이트를, 매일 경구용 메르캅토퓨린을 투여받습니다.

  • III군(HR-2): 환자는 현지 관행에 따라 다음 요법 중 하나를 받습니다.

    • 요법 HR-2A: 환자는 팔 I에서와 같이 프로토콜 II를 받고 1주 휴식하고 4주 동안 IMT를 받습니다. 약 1주일 후, 환자는 프로토콜 II의 또 다른 과정을 받습니다.
    • 처방 HR-2B: 환자는 각 블록 사이에 3주 간격으로 3블록 통합 요법에서와 같이 치료를 받습니다. 약 3주 후, 환자는 팔 I에서와 같이 프로토콜 II를 받습니다.
  • 재유도 중 두개골 방사선 요법(CRT): CNS 양성 환자(CNS 상태 3)는 프로토콜 II(SR, IR, HR-2B) 완료 후 또는 IMT(SR, IR, HR-2A)의 첫 1.5-2.5주 동안 CRT를 받습니다. ). T 세포 ALL 및 HR 환자가 있는 SR 및 IR 환자는 이러한 동일한 기간에 예방적 CRT를 받습니다.

재도입 완료 후 2주(HR 그룹의 일부 환자는 아래에 설명된 대로 동종이계 줄기 세포 이식도 시행함)부터 시작하여 환자는 유지 요법을 진행합니다.

• 유지 요법(MT): 환자는 1일 1회 경구용 메르캅토퓨린 및 매주 1회 메토트렉세이트 IV를 투여받습니다. 각 환자 하위 그룹(이식 중인 HR 환자 제외)은 다음과 같이 총 치료 기간이 104주가 되는 기간 동안 MT를 받습니다.

  • SR: 환자는 74주(SR-1) 또는 61주(SR-2) 동안 MT를 받습니다.
  • IR: 환자는 74주(IR-1) 또는 57주(IR-2) 동안 MT를 받습니다.
  • HR: 환자는 58주(HR-1), 62주(HR-2A) 또는 63주(HR-2B) 동안 MT를 받습니다.

BCP-ALL 환자와 SR-1 또는 IR-1 그룹의 환자도 MT 4주, 8주, 12주 및 16주에 한 번씩 메토트렉세이트 IT를 투여받습니다. BCP-ALL 및 SR-2 그룹 환자는 MT 4주 및 8주에 메토트렉세이트 IT를 투여받습니다.

• 동종 줄기 세포 이식(ASCT): HR 그룹의 일부 환자는 ASCT(일반적으로 골수이지만 말초혈액 또는 제대 줄기 세포일 수 있음)(재유도 요법 시) 완료 후 3-4주에 시작할 수 있습니다. 두 번째 프로토콜 III(HR-1), 첫 번째 프로토콜 II(HR-2A) 또는 3차단 강화 요법(HR-2B) 완료.

  • 2세 미만: 환자는 -8~-5일에 6시간마다 경구용 부설판, -4일에 4시간 이상 에토포사이드 IV, -3일과 -2일에 1시간 이상 사이클로포스파미드 IV를 투여받은 후 당일 ASCT를 시행합니다. 0.
  • 최소 2세: 환자는 -6~4일에 하루 2회 전신 방사선 조사를 받고 -3일에 4시간 동안 에토포사이드 IV를 받은 다음 0일에 ASCT를 받습니다. -14일에서 -7일.