Chemioterapia skojarzona z uwzględnieniem ryzyka w leczeniu młodych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną

CELE:

• Badanie w sposób losowy typu i intensywności reintensyfikacji terapii u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną w każdej grupie ryzyka: standardowym (SR), pośrednim (IR) i wysokim (HR).
• Porównanie dwóch krótszych elementów reintensyfikacji (protokół III x 2 kursy) z jednym (protokół II x 1 kurs) pod względem skuteczności, gdy skumulowana dawka większości leków jest taka sama w obu schematach u pacjentów ze standardowej grupy ryzyka.
• Określenie, czy zwiększone ryzyko niepowodzenia u pacjentów z grupy średniego ryzyka można ograniczyć za pomocą trzeciego elementu reintensyfikacji (protokół III x 3 kursy vs protokół II x 1 kurs).
• Określenie, czy trzy elementy reintensyfikacji (protokół III x 3 cykle) dają takie same lub lepsze wyniki u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu z obecnie stosowanym podejściem HR w grupie Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) lub Italian Association of Pediatric Hematology i Onkologii (AIEOP).

ZARYS: Jest to częściowo randomizowane, wieloośrodkowe badanie. Pacjentów stratyfikuje się według grupy ryzyka (ryzyko standardowe [SR] vs ryzyko pośrednie [IR] vs ryzyko wysokie [HR]). Pacjenci są randomizowani w reindukcyjnej części leczenia.

• Terapia indukcyjna:

  • Protokół I' (prekursor komórek B SR [BCP] ALL): Pacjenci otrzymują metotreksat dooponowo (IT) w dniach 1, 12 i 33 (i ewentualnie w dniach 18 i 27); prednizon lub prednizolon doustnie lub IV w dniach 1-28, a następnie zmniejszanie; siarczan winkrystyny ​​IV w dniach 1, 8, 15, 22 i 29; chlorowodorek daunorubicyny IV przez 1 godzinę w dniach 8 i 15; i asparaginaza IV przez 1 godzinę w dniach 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 i 33. Następnie pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach 36 i 64; doustna merkaptopuryna raz dziennie w dniach 36-63; cytarabina IV w sposób ciągły w dniach 38-41, 45-48, 52-55 i 59-62; i metotreksat IT w dniach 45 i 59.
  • Protokół I (ALL, IR lub HR z komórek T SR): Pacjenci otrzymują leczenie jak w Protokole I', z wyjątkiem tego, że otrzymują także chlorowodorek daunorubicyny w dniach 22 i 29.

Po około 2 tygodniach od zakończenia terapii indukcyjnej pacjenci przystępują do terapii konsolidującej.

• Konsolidacja: Pacjenci, którzy uzyskali całkowitą remisję cytomorfologiczną, przechodzą do protokołu mM lub protokołu M. Pacjenci z grupy HR przechodzą do schematu 3-blokowej konsolidacji.

  • Protokół mM (BCP-ALL) (SR lub IR): Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę raz dziennie w dniach 1-56; średnie dawki metotreksatu IV przez 24 godziny i metotreksat IT w dniach 8, 22, 36 i 50; i leukoworyna wapniowa IV co 6 godzin w dniach 9, 23, 37 i 51.
  • Protokół M (ALL z limfocytów T) (SR lub IR): Pacjenci otrzymują merkaptopurynę, metotreksat IT i leukoworynę wapniową jak w protokole mM, a także otrzymują dużą dawkę (HD) metotreksatu IV przez 24 godziny w dniach 8, 22, 36 i 50.

  • 3-blokowy schemat konsolidacji (HR): Pacjenci otrzymują 3 bloki schematu z 2-tygodniowymi przerwami między blokami. Leczenie kontynuuje się przy braku niedopuszczalnej toksyczności.

    • Blok HR-1': Pacjenci otrzymują deksametazon doustnie lub IV 3 razy dziennie w dniach 1-5; siarczan winkrystyny ​​IV w dniach 1-6; HD metotreksat IV przez 24 godziny w dniu 1; leukoworyna wapniowa IV co 6 godzin, rozpoczynając 42 godziny po rozpoczęciu HD metotreksatu, przez 3 dawki; cyklofosfamid IV przez 1 godzinę, co 12 godzin, w dniach 2-4; HD cytarabina IV przez 3 godziny, co 12 godzin, w dniu 5 (2 dawki); asparaginaza IV przez 2 godziny w dniach 6 i 11; oraz potrójna terapia dokanałowa (TIT) obejmująca metotreksat, cytarabinę i prednizon, 3 razy w dniu 1.
    • Blok HR-2': Pacjenci otrzymują deksametazon, metotreksat HD, leukoworynę wapniową i asparaginazę jak w bloku HR-1'. Pacjenci otrzymują TIT raz w 1. dniu (pacjenci z ujemnym stanem OUN) lub dwa razy w 1. i 5. dniu (pacjenci z dodatnim OUN). Pacjenci otrzymują również windezynę IV w dniach 1 i 6; ifosfamid IV przez 1 godzinę, co 12 godzin, w dniach 2-4; i daunorubicyny chlorowodorku IV przez 24 godziny w dniu 5.
    • Blok HR-3': Pacjenci otrzymują deksametazon i asparaginazę jak w bloku HR-1'; TIT 3 razy w dniu 5; HD cytarabina IV przez 3 godziny, co 12 godzin, w dniach 1 i 2; i etopozyd IV przez 1 godzinę, co 12 godzin, w dniach 3-5.

Po około 2 tygodniach od zakończenia terapii konsolidacyjnej pacjenci przystępują do terapii reindukcyjnej.

• Reindukcja (randomizacja): Pacjenci w ciągłej całkowitej remisji przechodzą do protokołu II lub III. Pacjenci z grupy SR i IR są losowo przydzielani do ramion I i II; pacjenci z grupy HR są losowo przydzielani do ramion II i III.

  • Ramię I (protokół II x kurs 1) (SR-1 lub IR-1): Pacjenci otrzymują deksametazon doustnie lub IV w dniach 1-21, a następnie zmniejszają dawkę; siarczan winkrystyny ​​IV i chlorowodorek doksorubicyny IV przez 1 godzinę w dniach 8, 15, 22 i 29; asparaginaza IV przez 1 godzinę w dniach 8, 11, 15 i 18; i metotreksat IT w dniach 1 i 18. Następnie pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniu 36; doustna tioguanina raz dziennie w dniach 36-49; cytarabina IV w sposób ciągły w dniach 38-41 i 45-48; i metotreksat IT w dniach 38 i 45.

  • Ramię II (protokół III x 2 lub 3 kursy i tymczasowa terapia podtrzymująca [IMT]) (SR-2, IR-2 lub HR-1): Pacjenci otrzymują deksametazon doustnie lub dożylnie trzy razy dziennie w dniach 1-14, a następnie stożek; siarczan winkrystyny ​​IV i chlorowodorek doksorubicyny IV przez 1 godzinę w dniach 1 i 8; i asparaginaza IV przez 1 godzinę w dniach 1, 4, 8 i 11. Następnie pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniu 15; doustna tioguanina raz dziennie w dniach 15-28; cytarabina IV w sposób ciągły w dniach 17-20 i 24-27; i metotreksat IT w dniach 17 i 21 (oraz w dniu 1, jeśli występuje początkowe zajęcie OUN). Około 1 tydzień po zakończeniu protokołu III (kurs 1) pacjenci otrzymują IMT przez 10 tygodni (grupa SR) lub 4 tygodnie (grupa IR i HR), jak opisano poniżej. Około 1 tydzień po zakończeniu IMT pacjenci otrzymują protokół III jak powyżej (kurs 2). Około 1 tydzień po zakończeniu protokołu III (kurs 2) pacjenci z grupy IR i HR otrzymują IMT przez kolejne 4 tygodnie, a następnie kolejny cykl protokołu III (kurs 3) 1 tydzień później.

    • IMT: Pacjenci otrzymują doustnie metotreksat raz w tygodniu i doustną merkaptopurynę codziennie.

  • Ramię III (HR-2): Pacjenci otrzymują 1 z następujących schematów zgodnie z lokalnymi praktykami:

    • Schemat HR-2A: Pacjenci otrzymują protokół II jak w ramieniu I, odpoczywają 1 tydzień i otrzymują IMT przez 4 tygodnie. Około 1 tydzień później pacjenci otrzymują kolejny kurs protokołu II.
    • Schemat HR-2B: Pacjenci otrzymują leczenie jak w schemacie konsolidacji 3 bloków z 3-tygodniowymi przerwami między blokami. Około 3 tygodnie później pacjenci otrzymują protokół II jak w ramieniu I.
  • Radioterapia czaszkowa (CRT) podczas reindukcji: pacjenci z OUN (status 3 w OUN) otrzymują CRT po zakończeniu protokołu II (SR, IR, HR-2B) lub w ciągu pierwszych 1,5-2,5 tygodni IMT (SR, IR, HR-2A ). Pacjenci z SR i IR z ALL z komórek T i pacjenci z HR otrzymują profilaktyczną CRT w tych samych okresach.

Począwszy od 2 tygodni po zakończeniu reindukcji (niektórzy pacjenci z grupy HR przechodzą również allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, jak opisano poniżej), pacjenci przystępują do leczenia podtrzymującego.

• Terapia podtrzymująca (MT): Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę raz dziennie i metotreksat dożylnie raz w tygodniu. Każda podgrupa pacjentów (z wyjątkiem pacjentów z HR poddawanych przeszczepowi) otrzymuje MT przez okres, który daje całkowitą liczbę tygodni leczenia do 104 tygodni, jak następuje:

  • SR: Pacjenci otrzymują MT przez 74 tygodnie (SR-1) lub 61 tygodni (SR-2).
  • IR: Pacjenci otrzymują MT przez 74 tygodnie (IR-1) lub 57 tygodni (IR-2).
  • HR: Pacjenci otrzymują MT przez 58 tygodni (HR-1), 62 tygodnie (HR-2A) lub 63 tygodnie (HR-2B).

Pacjenci z BCP-ALL oraz w grupie SR-1 lub IR-1 otrzymują również metotreksat IT raz w 4, 8, 12 i 16 tygodniu MT. Pacjenci z BCP-ALL iz grupy SR-2 otrzymują metotreksat IT w 4. i 8. tygodniu MT.

• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT): Niektórzy pacjenci z grupy HR mogą być poddani ASCT (zwykle szpik kostny, ale mogą to być komórki macierzyste krwi obwodowej lub pępowiny) (w czasie terapii reindukcyjnej) rozpoczynając 3-4 tygodnie po zakończeniu drugi protokół III (HR-1), pierwszy protokół II (HR-2A) lub zakończenie 3-blokowego schematu konsolidacji (HR-2B).

  • Poniżej 2 lat: Pacjenci otrzymują doustnie busulfan co 6 godzin w dniach -8 do -5, etopozyd IV przez 4 godziny w dniu -4 i cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach -3 i -2, a następnie przechodzą ASCT w dniu 0.
  • Wiek co najmniej 2 lat: Pacjenci poddawani są napromienianiu całego ciała dwa razy dziennie w dniach od -6 do -4 i otrzymują etopozyd dożylnie przez 4 godziny w dniu -3, a następnie przechodzą ASCT w dniu 0. Frakcjonowana radioterapia miejscowa, jeśli jest wymagana, jest podawana w dni od -14 do -7.