HIV/AIDS에서의 염증-InflammAIDS (InflammAIDS)

인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 인간의 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 병인체입니다. HIV/AIDS 출현 이후 40년이 지났지만, HIV는 여전히 인류에게 중요한 위협이자 주요 공중보건 문제입니다. UNAIDS의 최근 보고서에 따르면, 팬데믹 시작 이후 약 8천만 명이 HIV에 감염되었고 3천6백만 명이 AIDS 관련 질병으로 사망했습니다. 칠레도 HIV/AIDS 유행병에서 예외가 아니어서, COVID-19 팬데믹으로 인한 진단 제한에도 불구하고 HIV 감염이 2010년 확인된 2,982건에서 2020년과 2021년에 각각 4,446건과 5,031건의 새로운 확인 감염으로 크게 증가했습니다. 진단된 대부분의 개인이 억제 치료를 받고 있지만, 칠레에서 새로운 HIV 감염의 중요한 45%는 감염 후기 단계(대부분 AIDS 단계)에서 발견되며, 이는 낮은 삶의 질과 관련된 상태입니다. 더욱이 칠레의 HIV 감염자 중 70%가 15-49세 성인에 해당하지만, 수직 또는 수평 감염으로 HIV를 얻은 상당한 수의 아동 및 청소년과 50세 이상 인구가 증가하고 있습니다. 중요하게도, 칠레 보건 센터를 방문하는 환자의 절반 이상이 대사 증후군을 보인다는 추정은 심혈관 질환(CVD), 제2형 당뇨병 및 사망을 포함한 불량한 임상 결과와 관련된 다른 상태의 알려진 위험 요소입니다. 복합 항레트로바이러스 치료(ART)의 도입은 HIV 감염과 관련된 이환율과 사망률을 감소시킴으로써 HIV 감염자의 예후를 혁신했습니다. 순환하는 바이러스 RNA 수준(바이러스 부하)을 검출 한계 미만으로 억제하는 ART의 성공은 주로 활성화된 CD4+ T-세포에서 발생하는 활성 바이러스 복제의 억제 때문입니다. 그러나 혈장에서 검출되지 않는 바이러스 부하에도 불구하고, ART 중단은 이른바 잠복 저장소(기억 CD4+ T-세포)로 인해 수주 내에 바이러스 재증식을 초래하며, 이는 통합되고 전사적으로 침묵된 복제 능력 있는 프로바이러스 DNA를 운반합니다. 더욱이, 휴지 기억 CD4+ T-세포는 면역 감시를 우회하고, ART의 효과에 저항하며, 장수하고 클론 확장을 겪어 바이러스 지속성을 위한 이상적인 틈새가 됩니다. 잠복 저장소는 감염 후 수시간 내에 확립되며 ART에 의한 성공적인 바이러스 억제에도 불구하고 다양한 해부학적 틈새(폐, 장 관련 림프 조직, 림프절, 중추 신경계 및 지방 조직 포함)에 지속되고, 활성화 자극 시 잠복이 역전되어 바이러스 재증식과 이후 임상 악화를 초래합니다. 단핵구와 대식세포 및 HIV 복제와 지속성에서의 역할 CD4+ T-세포는 HIV가 잠복 저장소를 확립하고 장기간 지속할 수 있는 유일한 세포 유형이 아닙니다. 실제로, 단핵구 유래 대식세포(MDM)를 포함한 다양한 조직 거주 대식세포가 억제 ART를 받는 개인에서 HIV DNA, RNA 및 단백질을 포함하고 ART 중단 시 M-트로픽 HIV가 검출될 수 있음을 보여주는 증거가 증가하고 있습니다. 단핵구는 또한 감염 동안 여러 조직에 이동하여 파종함으로써 HIV 확산에 중요한 역할을 합니다. 더욱이, 대식세포는 치료받지 않은 감염 동안, 특히 CD4+ T 세포가 고갈된 후기 단계에서 바이러스혈증의 주요 원인으로 중요한 역할을 합니다. 종말 분화된 비분열 세포에 해당하는 MDM과 달리, 미세아교세포(CNS 거주 대식세포)는 자기 재생을 겪고 일생 동안 뇌에서 유지됩니다. 따라서, HIV에 감염된 대식세포와 미세아교세포는 억제 ART 하에서도 바이러스 지속성과 조직 손상에 기여하는 장기 조직 저장소 역할을 합니다. 억제 ART가 HIV 감염자가 정상 또는 거의 정상 수명을 달성할 수 있게 하지만, 이는 반드시 정상 건강 수명이나 건강한 노화를 동반하지는 않습니다. 실제로, HIV 지속성은 프로염증성 사이토카인의 증가된 분비와 관련된 만성 면역 활성화 및 염증과 관련됩니다. 반면, 지속적인 염증 상태는 위장관과 같은 조직의 손상을 악화시켜 미생물 이동을 초래하고, 이는 염증을 더욱 증가시킵니다. 이 지속적으로 활성화된 면역학적 상태는 HIV 감염자가 면역 노화와 관련된 비-AIDS 정의 질환을 발병할 가능성을 높이며, 따라서 주로 노인 인구에서 관찰됩니다. 실제로, 지속적인 HIV 감염과 장기 ART 치료는 대사 증후군, 심혈관 질환, 제2형 당뇨병, 신경인지 장애 등과 관련이 있습니다. 이와 같이, IL-6, sCD14 및 sCD163과 같은 단핵구 및 대식세포 활성화와 관련된 염증 표지자는 비-AIDS 정의 질환 발병을 매우 예측적으로 나타내어 HIV 감염과 병인에서 이러한 세포의 중요한 역할을 강조합니다. 또한, 중추 신경계, 특히 미세아교세포에서의 HIV 감염과 지속성은 HIV 관련 신경인지 장애(HAND) 발병과 관련되어 있으며, 억제 ART에도 불구하고 약 50%의 HIV 양성 환자에서 발생합니다. 분자 및 세포 기반이 완전히 이해되기에는 멀지만, HIV 감염자에서의 지속적인 면역 활성화와 만성 염증은 이상균증과 미생물 이동, 동시 감염, HIV 복제 및 생산을 포함한 다양한 상태의 조합에서 비롯된다는 증거가 있습니다. 감염 초기에 HIV가 점막 장을 공격하여 기억 CD4+ T-세포의 강력한 고갈과 장 상피의 파괴를 생성하여 이상균증과 미생물 이동을 통한 순환으로의 박테리아 성분 방출을 모두 유발한다고 보고되었습니다. 이와 같이, 증거는 HIV 감염자가 건강한 대조군과 비교할 때 프로염증성(예: Prevotella) 증가와 항염증성 박테리아(예: Bacteroides) 감소와 같은 변화된 장 미생물군집을 가짐을 시사합니다. 더욱이, 이동된 그람 음성 박테리아의 LPS는 단핵구와 대식세포 표면에 존재하는 용해성 또는 표면 CD14에 결합하여 TLR4를 통한 강력한 면역 활성화와 IL-6, IL-1β, TNF-α 등과 같은 프로염증성 사이토카인 생산을 유발합니다. HIV 감염자에서의 지속적인 면역 활성화와 염증 상태는 C형 및 B형 간염 바이러스(HCV 및 HBV), 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV) 및 인간 유두종 바이러스(HPV)를 포함한 다른 바이러스와의 동시 감염에 의해도 지지됩니다. 예를 들어, 일부 연구는 HIV/HCV 동시 감염 환자가 단일 감염 개인과 비교할 때 IL-6 및 sCD14를 포함한 프로염증 표지자의 더 높은 수준을 보인다고 보고했습니다. 더욱이, CMV 감염은 적어도 장에서 박테리아 이동과 염증을 촉진하여 HIV 표적 세포를 끌어들이고, 세포 고갈 또는 PD-L1 및 IL-10 분비와 같은 억제성 면역 경로를 촉진하여 HIV 감염 세포의 생존을 선호함으로써 HIV 감염과 지속성에 기여하는 것으로 널리 나타났습니다. 폐의 폐포 대식세포, 중추 신경계의 미세아교세포 또는 요도의 요도 대식세포를 포함한 조직 거주 대식세포는 바이러스의 장기 저장소 역할을 할 수 있으며, HIV 관련 병인의 주요 역할자로 제안됩니다. 실제로, 억제 ART를 받는 환자에서 HIV DNA, RNA, 단백질 및 완전한 바이러스를 보유한 대식세포가 검출되었습니다. 흥미롭게도, 세포 관련 HIV RNA의 존재는 완전한 프로바이러스의 크기와 관련이 없으며 전신 염증과 관련되어, 바이러스 전사와 HIV RNA 대사(ART의 표적이 아님)가 면역 활성화와 염증의 중요한 원인임을 시사합니다. 현재 ART 약물 중 어느 것도 바이러스 RNA 대사(전사, 처리 또는 핵 수출)를 표적으로 하지 않기 때문에, 저장소 세포에서 HIV RNA의 지속적인 발현과 세포질 축적은 억제 ART에도 불구하고 HIV 감염자에서 만성 염증을 영속화하는 골수 세포 활성화의 주요 기여자일 수 있습니다. 프로염증성 사이토카인에 의해 유도된 B-세포의 과활성화는 고감마글로불린혈증, 증가된 다클론 B-세포 활성화, 증가된 세포 회전율, 활성화 표지자(CD70, CD71, CD80 및 CD86) 발현, 형질모세포로의 분화 증가, 자가항체 생산 증가 및 B-세포 악성종양 빈도 증가로 특징지어집니다. 차세대 시퀀싱 기술의 현재 발전은 면역글로불린 유전자의 전체 V(D)J 재배열 세트, 즉 B-세포 레퍼토리 평가를 가능하게 했습니다. 최근 연구는 HIV 감염자의 항체에서 V 유전자 패밀리 사용 변화, 더 높은 수준의 체성 고돌연변이 및 더 긴 중쇬(CDRH3s)를 감지했습니다. 그러나, 레퍼토리 차이의 역할과 대사 증후군과 같은 다른 비-AIDS 정의 질환의 존재에 의해 영향을 받는지 여부는 대부분 탐구되지 않았습니다. 대사 증후군은 다섯 가지 구성 요소 중 적어도 세 가지를 가짐으로 정의됩니다: 증가된 허리 둘레(여성 ≥ 88 cm, 남성 ≥ 102 cm), 증가된 중성지방(≥ 150 mg/dL) 또는 증가된 중성지방에 대한 약물 치료, 낮은 HDL 콜레스테롤(남성 ≤ 40 mg/dL, 여성 ≤ 50 mg/dL) 또는 낮은 HDL에 대한 약물 치료; 증가된 혈압(수축기 ≥ 130 mm Hg 또는 이완기 ≥ 85 mm Hg) 또는 고혈압 약물 치료, 그리고 증가된 공복 혈당(≥100 mg/dL) 또는 증가된 혈당에 대한 약물 치료. 대사 증후군은 CVD 진단 후 5~10년 동안 심혈관 질환(CVD) 발병 위험을 두 배로, 제2형 당뇨병 발병 위험을 다섯 배로 증가시키는 불량한 임상 결과와 관련됩니다. 일반 인구의 성인에서 대사 증후군 구성 요소를 가진 사람들은 이전 CVD 병력에 관계없이 증후군이 없는 사람들보다 심혈관 사건으로 사망할 가능성이 두 배 더 높습니다. HIV 감염자에서의 대사 증후군 유병률은 11~48% 범위이지만, 이 유병률이 일반 인구보다 HIV 감염자에서 더 높은지는 여전히 불확실합니다. 지방세포가 IL-6와 TNF-α를 구성적으로 분비하기 때문에, 내장 지방 조직의 축적은 전신 염증에 기여하는 주요 신체 구성 요소 중 하나이며, 따라서 HIV 감염자에서 만성 염증의 중요한 기여자일 수 있습니다. 더욱이, 복제 능력 있는 HIV가 지방 조직 유래 CD4+ T-세포와 지방 조직 기질 혈관 세포에서 분리되어 지방 조직이 바이러스의 중요한 저장소에 해당함을 나타냅니다. 지방 조직 내 T-세포와 대식세포가 HIV 감염에 취약하지만, HIV 감염과 관련된 대사 증후군에서 면역 세포가 어떻게 활성화되는지는 여전히 알려지지 않았습니다. 최근 국가 건강 조사에 따르면, 칠레 인구의 40%가 대사 증후군을 가지고 있으며, 우리 추정에 따르면 우리 센터를 방문하는 HIV 감염자의 적어도 절반이 동일한 건강 상태로 고통받고 있습니다. 불행히도, 칠레에서는 면역 및 염증 상태, 바이러스 저장소 및 이들이 대사 증후군과 함께 어떻게 환자의 임상 결과를 결정하는지를 포함한 HIV 감염자의 삶의 질을 조건짓는 중요한 측면에 대한 증거가 없습니다. 중요하게도, 만성 HIV 감염으로 인한 지속적인 염증과 관련된 불건강한 노화는 칠레와 같은 자원 제한 국가에서 특히 중요하게 건강 관리 시스템을 압도할 것으로 예상됩니다.