정신분열증의 분자유전학적 연구: 부모-자녀 삼인조

1. 특정 목표 우리는 3년 내에 DSM-IV 정신분열증의 기준을 충족하는 프로밴드가 있는 총 150개 가족의 게놈 DNA 및 림프모세포 세포주를 수집할 것을 제안합니다. 부모(부모-자식 3인조)와 영향을 받지 않는 형제자매를 포함하는 프로밴드의 1차 친척, 총 약 3~6명의 피험자도 연구에 모집될 것입니다. 분자 유전학 연구의 적절한 통계적 힘은 큰 관심사입니다. 이러한 우려를 위해 우리는 진단 평가를 위해 DIGS(Diagnostic Interview for Genetic Studies)를 사용하고 지속 주의력, 실행 기능, 언어 기억 및 일반 지능을 포함한 신경 심리적 배터리를 사용하여 발의자와 가족 구성원을 임상적으로 검사할 것입니다.

   이 프로젝트의 구체적인 목표는 다음과 같습니다. (1) NHRI가 제안한 이 중요한 Taiwan Genotyping Consortium과 협력합니다. (2) 신경심리학적 내피형과 관련된 주요 정신분열증 감수성 유전자를 검출하기 위해; (3) 이전에 수집된 공동 영향을 받은 sib 쌍 가족 샘플을 사용하여 이전 연결 연구 결과를 복제하기 위해 암시 연결 염색체 영역에 대한 추가 미세 매핑을 수행합니다. (4) 림프모구 세포주를 대만의 기초 연구를 위한 국가 자원으로 사용되는 NHRI 세포 은행에 기탁합니다.

2. 배경

   1. 정신분열증의 유전적 기초 대부분의 가족 연구는 정신분열증 및 관련 장애가 가족성 장애이며 정신분열병 환자의 직계 가족에 대한 위험이 대조군에 대한 위험의 약 10배임을 확인합니다. 쌍둥이 연구에서는 MZ 쌍생아의 경우 46%~53%, DZ 쌍생아의 경우 14%~15%의 일치율을 발견했습니다(Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott and Gottesman II, 1993). 따라서 정신분열증의 유전적 요소에 대한 강력한 증거를 제공합니다. 그러나 MZ 쌍둥이의 일치율은 100%와는 거리가 멀고, 이는 정신분열병의 병인에서 환경적 요인의 중요성을 강조합니다. 정신분열증의 병인에 대한 유전적 기여의 증거는 입양 연구에 의해 추가로 뒷받침됩니다. 정신분열증에 대한 입양 연구는 정신분열증 어머니의 생물학적 자손이 양부모에 의해 양육되었을 때 대조군 입양아에 비해 성인으로서 정신분열증 발병률이 더 높은 것으로 나타났습니다.

   분리 분석은 정신분열증을 유발하는 데 부가적으로 결합할 많은 불특정 수의 유전자좌를 상정하는 다인성 다유전자성 모델이 단일 주요 유전자좌 모델보다 가족 연구에서 관찰된 정신분열증 패턴에 더 잘 맞는다는 것을 나타냅니다. epistasis에 작은 영향을 미치는 여러 유전자가 정신분열병의 유전적 병인을 담당할 수 있다고 제안되었습니다.

   정신분열증의 감수성 유전자의 위치는 분자유전학적 방법을 이용하여 여전히 활발하게 탐색되고 있다. 이러한 접근 방식에는 연관 분석, 후보 유전자 연관 연구 및 위치 후보 유전자 접근이 포함되며, 주어진 염색체 영역에 초점을 맞추도록 하는 선험적 가설은 없습니다. 따라서 전체 게놈을 체계적으로 스크리닝해야 합니다. 지난 10년 동안 정신분열증에 대한 몇 가지 게놈 전체 스캔이 발표되었으며 염색체 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-q23, 8p24-p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13. 그러나 염색체 1q21-q22, 6p24-p22, 8p21 및 13q32를 포함하여 소수의 염색체 영역만이 게놈 차원의 유의미한 연결 증거를 갖는 것으로 보고되었습니다.

   후보 유전자 연구는 지난 10년 동안 일관되지 않은 결과를 드러냈습니다. 도파민(D1, D2, D3, D4, D5), 세로토닌, r-아미노부티르산 및 글루타메이트 수용체 유전자와 같은 신경 전달 물질 관련 유전자는 연관 및 연관 연구를 모두 사용하여 연구되었으며 일관된 결과를 얻지 못했습니다. 뉴런 성장 관련 유전자, 포스포리파제 유전자 및 칼륨 채널 유전자(hKCa3/KCNN3)가 정신분열증과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 정신분열증의 병태생리학적 기전에 대한 가설은 분자유전학적 연구에서 유력한 후보 유전자 접근법을 제공한다. 케이스-컨트롤 디자인을 이용한 후보 유전자 접근법에 대해 해결해야 할 두 가지 문제가 있습니다. 첫째, 표현형 측정과의 연관성의 중요성을 평가하는 데 중요한 문제는 유형 I 오류의 가능성입니다. 많은 유전자와 표현형이 정신분열증에 대해 평가될 수 있기 때문에 낮은 사전 확률과 다중 테스트로 인해 유의 수준을 조정할 필요가 있습니다. 둘째, 사례와 대조군 사이의 상이한 집단 혼합의 영향은 제1형 오류를 부풀릴 수 있다. 연관 불균형 전략을 사용하는 위치 후보 유전자 접근법은 이전 연관 결과를 기반으로 한 후보 유전자 연관 연구 접근법에 의해 제기된 위의 두 가지 문제를 해결할 수 있다. 사전 확률 및 부모-자식 트리오를 내부 통제로 사용. 이 접근법은 정신 분열증과 같은 복합 장애의 감수성 유전자를 찾는 연계 연구보다 더 강력합니다. 정밀한 매핑 연결 증거, 전체 게놈 시퀀스 및 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 맵 및 사용 가능한 고급 마이크로어레이 기술을 통해 이 접근법은 정신분열증의 감수성 유전자를 찾는 데 더 효율적입니다. 최근에 위의 전략을 사용한 연구에서 정신분열증의 이상평형 증거가 미세부수체 다형성과 염색체 6p21에서 유전자 NOTCH4 유전자의 SNP와 유의미한 연관이 있다고 보고되었습니다.

   연관 불균형 전략을 사용하는 위치 후보 유전자 접근법의 가능성을 고려하여, 우리는 정신분열증의 추가 분자 유전 연구의 샘플로서 정신분열증의 부모-자손 트리오를 수집할 것을 제안합니다. 공동 영향을 받는 정신분열증 형제자매 쌍을 사용하여 정신분열증의 연관 연구에 대한 우리의 이전 및 지속적인 노력으로(예비 결과 참조) 이 샘플을 추가 위치 후보 유전자 연구에 사용할 수 있습니다.

   3. 정신분열증의 신경심리학적 결함 신경심리학 영역에서 정신분열증은 중추 실행 기능, 지속적인 주의력 및 작업 기억에서 독특한 패턴의 장애를 갖는 것으로 나타났으며 정신분열증에서는 다소 독특하며 전두엽 기능 장애를 암시합니다. 대부분의 연구자들은 정신분열증의 신경심리학적 장애가 단일의 고립된 검사보다는 다양한 신경심리학적 과정을 활용하는 포괄적인 검사 배터리에 의해 가장 잘 입증된다는 데 동의했으며 현재 장애는 전두엽-측두엽-변연계 회로의 기능 장애를 강력하게 시사합니다.

   정신분열병의 신경심리학적 결손 중 CPT(Continuous Performance Test)로 측정한 시각적 지속 주의력과 WCST(Wisconsin Card Sorting Test)로 측정한 실행 기능을 더 철저히 연구했다. CPT의 공통적인 특징은 참가자가 빠른 고정 속도로 제시되는 자극 중 미리 지정된 목표에 반응해야 한다는 것입니다. CPT의 변별 경계 작업은 단일 자극(CPT-X, 대상으로 단일 문자 또는 숫자) 또는 두 개의 연속 자극(CPT-AX, 앞에 다른 문자 또는 숫자가 대상으로 오는 문자 또는 숫자)으로 구성될 수 있습니다. CPT의 난이도는 자극을 흐리게 하거나(CPT 저하) 상대 대상을 사용하여(CPT-Identical Pairs Version 또는 CPT-IP) 더 높일 수 있습니다. 다른 CPT 버전은 지속적인 관심의 다른 구성 요소를 활용할 수 있습니다. 더 어려운 것은 안정적인 취약성 지표인 반면 더 간단한 것은 정신분열증에서 취약성 지표를 중재하는 것일 수 있습니다. CPT 수행 지수와 임상 증상 차원 간의 관계를 구체적으로 조사한 연구 중에서 가장 일관된 결과 중 하나는 CPT 적자가 음성 증상과 관련되어 있다는 것입니다. 또한 많은 연구에서 CPT의 낮은 성능이 사고 장애 또는 와해된 증상과 관련이 있음을 발견했습니다.

   WCST로 측정한 실행 기능 결손은 전두엽 피질의 비정상적인 기능을 의미합니다. WCST 성능의 결함은 정신분열증의 지속적이고 핵심적인 특징이며 다른 인지 결함과는 독립적으로 장기적인 장애를 예측합니다. 기능적 신경 영상 연구에서 WCST가 배외측 전두엽 피질을 활성화하고 도파미메틱 약물이 정신분열증 환자의 이 작업 수행을 개선하고 전전두엽 생리적 반응의 신호 대 잡음비를 향상시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.

   이전 연구에서는 지속적인 주의력 및 실행 기능의 결함이 정신분열증에 특이적이고 정신분열증의 병태생리학적 과정과 관련이 있음을 확인했습니다. 결손은 또한 정신분열증의 유전적 위험과 관련이 있으며 정신분열증의 유전적 분석에서 내표현형으로 작용할 수 있습니다.

   4. 정신분열병의 분자유전학 연구에서의 내표현형적 접근 정신분열병의 유전적 분석 능력의 부족과 유전적 이질성의 문제를 해결하기 위해 질병의 특정 신경생물학적 특성을 추가적 표현형으로 사용하는 대안적 전략이 주창되었습니다. 단일 유전자 변형의 영향을 밀접하게.

   CPT에 의해 측정된 시각적 지속 주의력 결핍은 정신분열증에 대한 유전적 감수성의 잠재적인 내표현형이었습니다. CPT 결핍은 정신분열증 환자뿐만 아니라 정신병이 아닌 친척에게도 나타났습니다. 148명의 정신병이 없는 친척과 345명의 지역 사회 성인의 데이터를 사용하여 재발 위험 비율 λ가 저하되지 않은 CPT의 경우 15보다 크고 저하된 CPT의 경우 30보다 큰 것으로 나타났습니다.

   WCST로 측정한 실행 기능 결손은 정신분열증의 유전 연구에서 내표현형으로 작용할 수도 있습니다. WCST 결손은 정신분열증 환자와 건강한 형제자매 모두에게 나타났습니다.

   따라서 CPT 결손 및 WCST 결손을 정신분열증의 내표현형으로 사용하면 유전적 위험도에 대한 귀중한 척도를 제공하고 유전적 분석의 힘을 향상시키며 정신분열증에 대한 감수성 유전자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

   이 endophenotype 전략은 최근에 염색체 15q13-14의 유전자좌에 대한 정신분열증의 신경생리학적 결손, P50 억제 감소의 매핑에 성공적이었습니다. 9개의 다중 정신분열병 가족에서 P50 억제 결핍의 게놈 전체 연결 분석은 유전자좌 염색체 15q14에서 유의미한 lod 점수(Z = 5.30,  = 0)를 발견했습니다. 정신분열증의 임상적 진단이 영향을 받은 표현형으로 사용되었을 때, 동일한 마커에서 최대 lod 점수는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 다른 신경생물학적 결함인 정신분열증의 안구 추적 기능 장애는 4.02의 최대 다지점 lod 점수로 염색체 6p23-21에 매핑되었습니다. 다시, 정신분열증의 임상 진단이 영향받은 표현형으로 사용되었지만, 연관 결과는 유의하지 않았다.

   요약하면, 정신분열병과 정신분열병의 신경심리학적 결손의 공동 영향을 받는 형제자매 쌍을 사용하여 연관 분석에 대한 예비 연구와 함께, 잘 정의된 신경심리학적 내피형을 가진 부모-자손 트리오의 정신분열증을 수집하는 이 프로젝트는 다음을 위한 하나의 중요한 프로젝트로 간주됩니다. 정신 분열증의 감수성 유전자를 검색합니다.

3. 예비 연구

   1. 정신분열병 공동 영향 Sibpairs 가족의 컬렉션 The P.I. 1990년부터 정신분열증 동반 형제자매 가족을 수집하는 데 전념해 왔습니다. 진단 평가의 중요성과 결정적 필요성에 대한 인식과 함께 이러한 발동자, 공동 영향을 받은 형제자매 및 사용 가능한 영향을 받지 않은 형제자매 및 부모는 DSM-III-R의 진단 기준을 사용하여 반구조화된 정신과 의사 진단 인터뷰로 평가되었습니다. 및/또는 DSM-IV. 또한 정신병리학의 진화론적 모델 하에서 발달 데이터도 수집되었다. 이 모든 임상 데이터와 가계도 데이터는 P.I. 전체적으로 DBMGL에서 연계 분석에 사용할 수 있는 약 120개의 정신분열증 공동 영향 형제자매 가족이 있습니다. 원칙적으로 DNA 샘플은 가족의 모든 이용 가능한 피험자, 특히 공동 영향을 받는 형제자매, 적어도 하나의 영향을 받지 않는 형제자매 및 부모의 말초 백혈구에서 얻었습니다. 전체적으로 약 1000개의 DNA 샘플이 DBMGL에 있었습니다. EBV-958 형질전환 림프모구 세포의 세포주도 확립되었다. 이 모든 연구 대상자는 이 연구에 대해 잘 알고 동의를 얻었습니다. 본 연구에 참여한 모든 가족을 "새희망 가족클럽"에 초대하여 정기적인 모임과 토론을 하였다. CPT, WCST, WAIS-R 및 WMS를 포함하여 상세한 임상 평가와 정기적인 추적 및 포괄적인 신경심리학적 평가를 받은 약 150명의 정신분열증 사례를 모집하여 DNA 샘플을 채취했습니다. DNA 샘플을 얻기 위해 약 200명의 정상 대조군도 모집했습니다.

      유전 연구에 사용되는 도구가 확립되었습니다. 유전 연구를 위한 진단 인터뷰 일정(DIGS) 및 분열형 인터뷰 일정(SIS)은 대만 피험자에게 유용하도록 번역 및 수정되었습니다. PAS(Perceptual aberration scale) 및 SPQ(Schizotypal Personality Questionnaire)는 정신분열병 관련 성격 장애에 대한 지역사회 연구에도 사용되었습니다. 다문화적 고려가 채택되었습니다.

      미국 NIMH가 후원하는 대만에서 5년간의 전국적인 협력 작업(Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS)은 정신분열증을 동반한 형제자매를 가진 가족을 모으기 위해 3년째 진행되고 있습니다. 총 600가구가 수집됩니다. DIGS, FIGS의 DNA 샘플, 세포주 및 임상 데이터와 신경심리학적 검사 데이터를 수집했습니다. DNA 샘플은 전 세계 연구팀에게 공개될 것입니다.

   2. 정신분열증의 분자유전학 연구 우리의 정신분열증에 대한 분자유전학 연구는 3개의 연속적인 프로젝트에 의해 지원되었습니다: National Science Council이 후원하는 분자유전학 프로젝트(1989-1992), MPGRP의 분자유전학 프로젝트(1993-1998) 및 분자유전학 프로젝트 NHRI가 후원하는 MPSS(1998-2001). 이 분자 유전학 프로젝트의 초기 단계(1989-1992)는 실험실 시설을 구축하고 공동 영향을 받는 정신분열증 형제자매 쌍 가족을 수집하는 데 중점을 두었습니다. 이 분자 유전 프로젝트의 2단계(1993-1998)에서는 가족 수집을 계속했으며, 공동 영향을 받는 양극성 형제 자매 쌍, 정신분열증 사례 및 정상 대조군을 수집하도록 수집을 확장했습니다. 우리는 (CAG)n의 안드로겐 수용체 유전자의 다형성이 정신분열증과 연관성이 있음을 발견했습니다. 이 발견은 DeLisi et al. 연결 분석 및 후보 유전자 연관의 분자 유전적 방법이 촉진되었으며, 이 P.I. (박사. Hwu)도 이 부분을 강조하기 위해 움직였다. 이 실험실의 결과는 다음과 같다: (1) DRD4 수용체 유전자에서 (48bp) 반복의 다형성은 정신분열증과 유의하게 연관되지 않았다; (2) DRD2의 단일 돌연변이는 정신분열증과 관련이 없는 것으로 밝혀졌습니다. (3) 이 프로젝트의 데이터 뱅크 샘플은 상대적으로 많은 샘플이 필요한 위치 복제 방식을 사용하는 3개의 국제 협력 연구에 합류했습니다. 하나는 Gill et al이 조직한 "정신분열증 협력 연결 그룹"이고, 다른 하나는 독일 Kiel 대학의 Dr. Moises가 이끌었고, 세 번째는 런던의 Powell 박사와 함께했습니다. 이 모든 결과는 염색체 6p, 11q, 13q, 19q 및 22q에서 가능한 마커를 밝혔습니다. 이것은 대만 환자가 oligogenetic 모델에 맞는 염색체 13q를 제외하고 이러한 영역에서 가능한 감수성 유전자를 가질 수 있음을 시사합니다. (4) 염색체 13q에 위치한 5-HT2 수용체 유전자에 대한 연관성 연구는 음성인 것으로 밝혀졌다; (5) 공동 영향을 받은 형제 자매 쌍을 사용한 임상 역학 분석은 현실 와해, 와해 및 부정적인 상태의 3개의 독립적인 증상 군집의 경향을 보여주었습니다. (6) 염색체 6p24-22의 유전자좌에 대한 약한 연결 증거.

      분자 유전학 연구의 3단계(1998-2001)에서는 공동 영향을 받는 정신분열증 형제자매 쌍을 수집하고 염색체 1q21-q22, 1q31-q42, 8p24-p21, 15q13-q14, 22q11-q14. 연계 결과는 (1) 염색체 6p24 및 22q12에 음성 증상이 있는 정신분열증과 음성 증상이 없는 정신분열증에 대한 연관성을 시사하는 증거가 있습니다. (3) 정신분열증과 Glutamate GluR5 및 GluR6 수용체 유전자의 연관 증거 없음 (4) 정신분열증과 SCA1 유전자의 연관 증거 없음 (5) 정신분열증과 염색체 8p 마커에 대한 암시적 연관 증거 (Hwu et al., 2001a) (6) 정신분열증이 있는 염색체 1q31-42 마커의 약한 연결 증거(7) 정신분열병이 있는 15q13-14 마커의 암시적인 연결 증거(8) 염색체 1q21-22의 유전자좌에 대한 정신분열증의 적당한 연결 증거. 후보 유전자 접근법은 다음과 같은 결과를 나타냈다. (2) 세포질 포스포리파제 A2(c-PLA2) 유전자 다형성과 정신분열증 사이의 연관성 없음.

   3. 정신분열증의 신경심리학적 결함에 관한 연구 우리는 정신분열증의 특성 표지자로서 지속적 수행 검사(CPT)를 통해 지속적인 주의력 장애를 발견했습니다. 가족 연구에 따르면 CPT로 측정한 지속적인 주의력 결핍은 정신분열증의 취약성 지표입니다. 그 결과는 다음과 같다: (1) 정신분열증 프로밴드의 비정신병 친척의 상당한 비율(19-34%)이 CPT 결손을 가지며, 이는 그들의 프로밴드의 CPT 수행으로부터 예측될 수 있다; (2) 정신분열형 성격 특징을 가진 피험자는 또한 CPT 결손을 나타내며, 이는 특히 분열형의 부정적인 요인과 관련이 있습니다. (3) CPT 결손은 정신분열병 환자에게 나타나며, 특히 음성 및 무질서한 증상과 관련이 있으며, 더 어려운 CPT 버전을 가진 환자는 신경이완제 치료를 받을 수 없습니다.

   CPT의 특이성은 정신병적 증상이 있는 양극성 장애 환자 그룹(n=46)과 정신병적 증상이 없는 양극성 장애 환자 그룹(n=22)과 대조적으로 조현병 환자 그룹(n=41)에서 연구되었습니다. 비정신병적 주요우울장애 환자(n=22). CPT 결손은 정신분열증의 안정적인 취약 지표, 양극성 장애의 취약성 지표 매개, 주요 우울증의 상태 의존 지표인 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 결과는 CPT 결핍이 정신분열증의 유효한 특성 마커임을 입증합니다.

   이러한 모든 예비 데이터는 PI와 그의 동료가 부모-자손 트리오 가족 수집, DNA 추출 및 세포 배양 실험실 기술, 신경심리학적 평가를 포함하여 이 프로젝트를 실행할 수 있음을 뒷받침합니다.

4. 연구 설계 및 방법

   1. 대상자 국립대만대학병원 의료원과 부속 정신병원인 타오위안 정신과 센터에서 부모-자녀 3인조 가족을 모을 준비를 합니다. 모집할 발의자는 대만 북부 지역 거주자입니다. 연구를 위한 모집 전에 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다. 모집할 1차 친족은 부모와 영향을 받지 않는 형제자매 중 적어도 한 명입니다. 발의 사례의 진단은 DSM-IV 기준에 의해 정의된 정신분열증입니다.

   1. 임상 평가 조치 I. 유전 연구를 위한 진단 인터뷰(DIGS) 모든 피험자는 NIMH Human Genetics Initiative의 Tsuang과 Faraone이 만든 DIGS와 개인적으로 인터뷰하게 됩니다. DIGS는 질병 경과를 자세히 평가하고 약물 남용 및 기분 증상을 신중하게 평가합니다. 이것은 정신분열증과 물질 관련 정신병, 분열정동 장애 및 정신병적 기분 장애 사이의 더 쉬운 감별 진단을 가능하게 합니다. 이 상세한 평가는 잘못된 양성 진단으로부터 보호하는 데 도움이 됩니다.

      또한 DIGS는 신체화, 주요 우울증, 조증/경조증, 기분 부전증/우울한 성격/과다성 성격, 알코올 남용 장애, 병적 도박 및 반사회적 성격 장애와 같은 정신병리학의 많은 영역에 대한 풍부한 설명을 제공합니다. 또한 자체 보고된 인구 통계 및 병력 데이터를 수집합니다. 전반적인 평가 척도와 양성 및 음성 증상 평가 척도에서도 등급이 매겨집니다. Schizotypal 및 기타 Axis II 클러스터 A 성격 기능은 Schizotypy에 대한 수정된 버전의 구조화 인터뷰를 사용하여 평가됩니다.

      II. 유전 연구를 위한 가족 인터뷰(FIGS) 가계 정보의 추가 출처로서 FIGS는 모든 가족 구성원과 함께 실시됩니다. 이 면담은 정보 제공자에게 친척의 정신 질환 존재 여부에 대해 체계적으로 질문합니다. 우리는 세 단계로 FIGS를 관리합니다. 먼저 가족 가계도 구조를 작성하고 제보자와 함께 검토한다. 다음으로, 가계의 모든 친척에 대해 정신과적 선별 질문을 합니다. 그런 다음 선별 질문에 대한 응답을 기반으로 5가지 증상 체크리스트(우울증, 조증, 약물 남용, 정신병, 편집성/분열성/분열형 성격 장애) 중 하나 이상을 직계 가족, 배우자 또는 기타 친척별로 작성합니다. 제보자에게 알려졌습니다.

      DIGS와 FIGS는 중국어로 번역되었습니다. 예비 연구에서 신뢰성과 타당성이 확립되었습니다.

      III. 진단 절차 모든 진단은 DSM-IV를 사용하여 이루어집니다. 이러한 진단은 정신병 환자 진단에 대한 임상 및 연구 경험이 있는 2명의 보드 인증 정신과 의사가 수행합니다. 발의자 및 친척의 최종 진단은 면담 내용, 사례 비네트, 친척이 제공한 정보 및 각 진단 전문의의 전체 의료 기록 검토를 기반으로 합니다. 두 명의 진단사가 환자의 진단에 대해 동의하지 않는 경우 세 번째 진단사가 타이 브레이커로 사용됩니다.

      IV. 면접관 교육 교육 프로그램은 면접관에게 다음을 인증합니다. (2) 구조화된 진단 도구의 관리 및 채점에 대한 전문성을 개발합니다. (3) 정보에 입각한 동의 절차와 동의 절차를 엄격히 준수해야 할 필요성을 완전히 이해합니다.

      교육 프로그램은 (1) 공식 교육 교육 및 (2) 구조화된 진단 인터뷰를 사용한 감독 경험의 두 단계로 나뉩니다.

      교훈적인 교육은 교육생이 DIGS에서 사용하는 진단 시스템을 읽고 숙지하는 것으로 시작됩니다. 이 초기 노출은 인터뷰에서 다루는 모든 정신 질환에 대한 진단 기준을 검토하는 강의로 보완됩니다. 이 강의에서 다루는 중심 문제는 다음과 같습니다. (1) 객관적인 행동 설명을 기반으로 진단 설정의 중요성; (2) 정신병적 현상과 정동적 현상을 모두 포함하는 증후군의 주의 깊은 묘사 및 감별; (3) 진단 시스템 간의 증후군 정의의 주요 차이점에 대한 설명.

      교육의 두 번째 구성 요소는 구조화된 진단 도구에 중점을 둡니다. 연수생은 먼저 인터뷰의 구조에 익숙해집니다. 이는 연수생이 면접관과 주제의 역할을 번갈아 가며 연습 면접을 수행하도록 함으로써 촉진됩니다. 이러한 초기 인터뷰는 수석 정신과 의사가 참석하여 관리 문제 영역을 식별하고 인터뷰의 임상적으로 민감한 사용을 보장하기 위해 수행됩니다.

      교육 프로그램에는 정신분열증(SIS)에 대한 수정된 구조적 인터뷰 모듈도 포함되어 있습니다. SIS 교육에는 정신분열형 성격 장애에 대한 문헌 검토, 도구 오리엔테이션 및 검토, 교육생이 실시간 인터뷰를 관찰하고 임상 평가를 할 수 있는 기회, 채점 기준을 명확히 하기 위한 임상 평가 검토 및 토론이 포함됩니다. 모든 교육 과정은 예비 연구에서 잘 확립되었습니다.

   2. 신경심리학적 평가

      정신분열증에서 제안된 신경심리학적 결손의 복잡성을 고려하여, 환자의 신경심리학적 결손의 전반적인 패턴을 탐색하기 위해 대뇌 과정의 여러 측면을 두드리는 테스트 배터리를 선택합니다. 배터리는 다음을 측정해야 하는 테스트로 구성됩니다.

      1. 지속적인 주의(열화되지 않은 테스트 상황과 저하된 테스트 상황 모두에서 연속 성능 테스트(CPT))
      2. 중앙 실행 기능(WCST(Wisconsin Card Sorting Test); Trail-making B);
      3. 메모리 기능(Weschler Memory Scale-3판, WMS-III).
      4. 일반적인 지적 성취도 테스트(블록 디자인, 그림 완성, 정보, 유사성, 산술, 숫자 범위, 숫자 기호 대체).

      현재 연구에 사용된 신경 심리학적 테스트와 테스트 배터리의 타당성은 예비 연구에서 잘 확립되었습니다. 발의자 및 모집된 모든 가족들에게 가능한 한 신경심리검사 배터리를 투여할 수 있도록 준비하고 있습니다. 신경 심리학 테스트 배터리는 다소 시간이 많이 소요되며 완료하는 데 3~4시간이 소요될 것으로 예상됩니다. 따라서 신경 심리학 테스트 배터리는 분할된 세션으로 관리되며 2일에 완료됩니다. 심리학을 전공한 2명의 석사 연구 조교가 모든 테스트를 수행합니다.

   2. 실험실 작업: 이 프로젝트에는 두 줄의 실험실 작업이 있습니다.

   1. 혈액 샘플 수집 및 DNA 추출 20 내지 30ml의 정맥혈을 모든 연구 대상으로부터 보라색 상단 및 녹색 상단 진공 테이너 튜브로 채취합니다. 보라색 상단 튜브의 혈액 샘플은 DNA 추출에 사용됩니다. 수정된 염석법을 이용하여 DNA 추출을 준비합니다.
   2. 세포주 설정 새로 수집된 모든 혈액 샘플은 요청된 제안에 따라 NHRI의 세포 은행에 보관될 세포주 보존을 위해 림프모구 세포로 변환된 림프구를 갖게 됩니다. 당사 분자유전학 연구실에서 수립한 세포배양의 세부과정은 분자유전학연구 첨부파일에 기재되어 있습니다.

   3. 데이터 관리 우리는 이미 이전 연구(Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS)에서 전산화된 DIGS 데이터베이스 소프트웨어를 설정했고 다른 이전 연구(정신분열증에 대한 다차원 정신병리학적 연구, MPSS)에서 신경심리학적 데이터뱅크를 설정했습니다. 이 프로젝트의 모든 임상 및 신경 심리학 데이터는 이러한 데이터뱅크에 통합됩니다.

   가족 혈통 데이터, DNA 데이터 및 세포 배양 데이터는 이전에 구축된 데이터뱅크인 BMGLD(분자 유전 실험실 데이터 은행)에 통합됩니다. 이 BMGLD에는 4개의 데이터 세트가 포함됩니다: (1) 가계도 및 유전자형 데이터 뱅크. 이 데이터는 키릴 프로그램을 사용하여 설정됩니다. (2) DNA 샘플 은행; (3) 임상 데이터 및 엔도페노타입 은행 및 (4) 세포주 은행. 이 잘 조직된 BMGLD는 지속적인 연구 작업에 큰 가치가 있을 것입니다.

   데이터 입력 절차는 진행 중인 프로젝트에 사용하는 지침을 따릅니다. 이러한 절차는 데이터의 정확성을 최대화하기 위한 것입니다. 데이터는 이중으로 입력되며 원본 파일과 확인 파일이 일치하지 않는지 비교됩니다. 모든 데이터 세트는 정기적으로 디스크에 백업됩니다. 백업 및 원본 데이터 세트는 잠긴 다른 사무실에서 유지 관리됩니다.

   이 프로젝트의 데이터 세트는 RFA의 지침에 따라 다른 조사자에게 제공됩니다. 우리는 RFA에서 요구하는 모든 데이터와 NHRI가 세포 은행에 통합하고자 하는 추가 데이터를 포함하는 데이터 세트를 만들 것입니다. 이러한 데이터는 국가인권기구가 지정한 데이터 관리 센터로 전송되어 유전자형 컨소시엄 구성원에게 후속 배포됩니다.

5. 예상 결과 우리는 이 프로젝트를 통해 다음 목표를 달성할 것으로 기대합니다. 이전에 수집된 공동 영향을 받은 sib 쌍 가족 샘플을 사용하여 이전 연결 연구 결과를 복제하기 위해 암시 연결 염색체 영역에 대한 추가 미세 매핑을 수행하고 (4) 림프모세포 세포주를 NHRI 세포 은행에 보관하여 기본 자원을 위한 국가 자원으로 사용합니다. 대만에서 연구.

6. 인간 피험자 이것은 유전 연구이며 모집된 모든 피험자는 연구에 등록하기 전에 서명한 정보에 입각한 동의서를 제시해야 합니다. 임상 면담 및 신경심리학적 평가 과정에서 잠재적 위험이 있는 침습적 절차는 없습니다. 30 c.c.의 혈액 샘플 그려집니다. 이것은 바늘을 사용하여 수행되며 이것은 일반적으로 임상 환경에서 무시할 수 있는 약간의 통증을 유발할 수 있습니다. 이러한 참여 피험자는 연구 과정 중에 불편함이 발생하므로 안심할 것입니다.

   이 연구 절차에 참여한 모든 연구원은 모두 잘 훈련되었습니다. 연구 과정 중에 예상치 못한 감정적 또는 신체적 반응이 발생하면 P.I. 프로젝트에 대해 알려야 하며 필요한 조치가 즉시 취해질 것입니다. 이것은 유전 연구이기 때문에 연구 과정에서 유전 상담 문제가 제기될 수 있습니다. 참여 연구자들은 본 연구에 참석하기 전에 이 주제인 유전 상담에 대한 교육을 받을 것입니다. 특정 유전 상담이 필요한 피험자 또는 그 가족은 국립 대만 대학 병원 외래 환자 부서에 위치한 P.I. 특별한 배려를 위한 이 프로젝트의.

7. 동물 조사는 관여하지 않습니다.
8. 잠재적 위험 임상 면담, 신경심리학적 평가 및 채취된 혈액 샘플은 매우 안전합니다. 그러나이 유전 연구는 특히 유전 적 유전 가능성과 관련하여 가족의 감정적 반응을 유발할 수 있습니다. 이 경우 잘 훈련된 참석 연구원이 즉각적인 보증과 평가를 제공합니다. 필요하다고 판단되는 경우에는 P.I. 특별 정신과 치료를 위한 이 프로젝트의

채혈 과정에서 경미한 정도의 통증이나 공포감을 느낄 수 있습니다. 이러한 경우는 즉시 안심할 것입니다. 일반적으로 말하자면, 이 연구 절차는 안전하고 잠재적인 위험이 최소화되며 어떤 일이 발생하더라도 관리할 수 있습니다.