삼염색체성 7 양성 원발성 경화성 담관염(PSC)의 화학예방을 위한 엘로티닙

원발성 경화성 담관염(PSC)은 병인이 알려지지 않은 담관의 만성 염증 상태입니다. 확산성 염증과 전체 담도계의 협착을 특징으로 하며 결국 간경화를 초래합니다. PSC 환자는 담관 상피에서 발생하는 암인 담관암(CCA) 발병 위험이 증가합니다. 이 위험은 연간 약 1~1.5%로 추정됩니다. 담도 상피의 만성 염증성 변화가 CCA 형성을 촉진하는 것으로 추정됩니다. CCA의 예후는 치명적입니다. 유일한 잠재적인 치료 요법은 수술입니다. 그러나 소수의 환자만이 외과적 치료를 받을 자격이 있습니다.

여러 연구에서 CCA 세포에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 과발현이 입증되었습니다. EGFR은 악성 신생물의 전형적인 특징인 세포 증식, 이동 및 변경된 세포 부착을 촉진하는 1형 티로신 키나아제입니다. CCA 세포에서 EGFR 활성화가 지속되어 암이 진행됩니다. 인간 CCA 샘플에서 EGFR 발현은 더 높은 조직학적 등급, 불량한 예후 및 재발 위험과 관련이 있습니다. EGFR 유전자는 7번 염색체 단완(7p12)에 위치한다. 담관 상피의 염색체 이상, 특히 삼염색체성 7(즉, 염색체 7의 3개 복제본)은 PSC 환자의 내시경 역행 담췌관조영술(ERCP)로 얻은 담도 상피 샘플에서 감지할 수 있습니다. 삼염색체성 7을 가진 세포의 발견은 다수의 환자에서 이수성 및 다발성 염색체 이상 발달에 선행하며, 후자의 염색체 이상은 CCA의 특징입니다. Trisomy 7은 EGFR에 대한 유전자를 증폭하여 아마도 이 성장 인자 수용체의 과발현을 촉진합니다. 삼염색체성 7 환자 코호트와 원발성 경화성 담관염 환자를 1년 동안 추적 관찰한 결과 담관암 발병률은 35%였습니다(n=37, Dr. Gores, 미공개 관찰). 세포학적 이상이 없는 환자는 CCA 발병 위험이 최소화되었습니다.

Erlotinib(Tarceva)는 인간 EGFR 유형 1 티로신 키나제 억제제입니다. Tarceva는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 위한 단일 제제 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. 731명의 환자를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 Tarceva 150mg 또는 위약을 1일 1회 투여한 결과 중앙 생존 기간이 4.7개월에서 6.7개월로 연장되었습니다(p<0.001). 표피 성장 인자 수용체 발현 분석(전체 연구 환자의 45%)은 EGFR 양성 환자에서 더 큰 생존 이점을 입증했습니다. Tarceva와 Gemcitabine의 병용요법은 국소 진행성, 절제 불가능 또는 전이성 췌장암 환자의 1차 치료제로 FDA 승인을 받았습니다.

우리의 중심 가설은 삼염색체성 7을 가진 환자가 EGFR 과발현을 포함한 발암성 변화를 가질 것이라는 것입니다. EGFR 봉쇄는 담도 상피에서 제거하는 이러한 전암성 클론의 성장/생존 이점을 억제합니다. 이 가설을 테스트하기 위한 초기 단계로 이 환자 집단에서 Tarceva의 내약성을 확립해야 합니다. 이 연구는 원발성 경화성 담관염 환자에서 Tarceva의 안전성과 내약성을 결정하는 데 도움이 될 것입니다. 이 연구에 이어 7번 삼염색체증을 동반한 원발성 경화성 담관염 환자를 대상으로 Tarceva의 2상 무작위 대조 시험이 진행될 예정입니다.