Erlotinib voor chemopreventie bij trisomie 7 positieve primaire scleroserende cholangitis (PSC)

Primaire scleroserende cholangitis (PSC) is een chronische inflammatoire aandoening van de galwegen van onbekende etiologie. Het wordt gekenmerkt door diffuse ontsteking en vernauwing van de gehele galboom, wat uiteindelijk resulteert in cirrose van de lever. Patiënten met PSC lopen een verhoogd risico op de ontwikkeling van cholangiocarcinoom (CCA), een kanker die ontstaat uit galwegepitheel. Dit risico wordt geschat op ongeveer 1 tot 1,5% per jaar. Er wordt verondersteld dat chronische inflammatoire veranderingen in het galepitheel de vorming van CCA bevorderen. De prognose van CCA is fataal. De enige potentieel curatieve therapie is chirurgisch; slechts een minderheid van de patiënten komt echter in aanmerking voor chirurgische behandeling.

Verschillende onderzoeken hebben overexpressie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) in CCA-cellen aangetoond. EGFR is een type 1 tyrosinekinase dat celproliferatie, migratie en veranderde celadhesie bevordert - typische kenmerken van kwaadaardige neoplasieën. In CCA-cellen wordt de EGFR-activering voortgezet, wat resulteert in kankerprogressie. In menselijke CCA-monsters correleert EGFR-expressie met een hogere histologische graad, slechte prognose en risico op herhaling. Het EGFR-gen bevindt zich op de korte arm van chromosoom 7 (7p12). Chromosomale afwijkingen van het galwegepitheel, met name trisomie 7 (d.w.z. drie kopieën van chromosoom 7) kunnen worden gedetecteerd in galepitheelmonsters verkregen door endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) bij PSC-patiënten. Het vinden van cellen met trisomie 7 ging vooraf aan de ontwikkeling van aneuploïdie en meerdere chromosomale afwijkingen bij een aantal patiënten, de laatste chromosomale afwijkingen zijn kenmerkend voor CCA. Trisomie 7 versterkt het gen voor EGFR en bevordert daardoor vermoedelijk overexpressie van deze groeifactorreceptor. In een cohort van patiënten met trisomie 7 en primaire scleroserende cholangitis die gedurende 1 jaar werden gevolgd, was het ontwikkelingspercentage van cholangiocarcinoom 35% (n=37, Dr. Gores, niet-gepubliceerde observatie). Patiënten zonder cytologische afwijkingen liepen een minimaal risico op het ontwikkelen van CCA.

Erlotinib (Tarceva) is een menselijke EGFR type 1 tyrosinekinaseremmer. Tarceva kreeg goedkeuring van de FDA als monotherapie voor patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 731 patiënten die eenmaal daags 150 mg Tarceva of placebo kregen, was de mediane overleving verlengd van 4,7 maanden naar 6,7 maanden (p<0,001). Analyse van epidermale groeifactorreceptorexpressie (45% van het totale aantal studiepatiënten) toonde een groter overlevingsvoordeel aan bij EGFR-positieve patiënten. Tarceva in combinatie met Gemcitabine is ook door de FDA goedgekeurd als eerstelijnstherapie bij patiënten met lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde alvleesklierkanker.

Onze centrale hypothese is dat patiënten met trisomie 7 carcinogene veranderingen zullen hebben, waaronder overexpressie van EGFR. EGFR-blokkade remt een groei-/overlevingsvoordeel voor deze premaligne klonen en elimineert ze uit het galepitheel. Als eerste stap om deze hypothese te testen, moet de verdraagbaarheid van Tarceva in deze patiëntenpopulatie worden vastgesteld. Deze studie zal helpen bij het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van Tarceva bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis. Deze studie zal worden gevolgd door een fase 2 gerandomiseerde gecontroleerde studie van Tarceva bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis met trisomie 7.