Erlotinib per la chemioprevenzione nella colangite sclerosante primaria positiva alla trisomia 7 (PSC)

La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una condizione infiammatoria cronica dei dotti biliari di eziologia sconosciuta. È caratterizzata da infiammazione diffusa e restringimento dell'intero albero biliare, con conseguente cirrosi epatica. I pazienti con PSC sono a maggior rischio di sviluppare colangiocarcinoma (CCA), un tumore derivante dall'epitelio del dotto biliare. Si stima che questo rischio sia compreso tra l'1 e l'1,5% circa all'anno. Si ipotizza che i cambiamenti infiammatori cronici nell'epitelio biliare promuovano la formazione di CCA. La prognosi del CCA è fatale. L'unica terapia potenzialmente curativa è chirurgica; tuttavia, solo una minoranza di pazienti si qualifica per il trattamento chirurgico.

Diversi studi hanno dimostrato la sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nelle cellule CCA. L'EGFR è una tirosina chinasi di tipo 1 che promuove la proliferazione cellulare, la migrazione e l'alterazione dell'adesione cellulare, caratteristiche tipiche delle neoplasie maligne. Nelle cellule CCA, l'attivazione dell'EGFR è sostenuta con conseguente progressione del cancro. Nei campioni di CCA umani, l'espressione di EGFR è correlata a un grado istologico più elevato, prognosi infausta e rischio di recidiva. Il gene EGFR si trova sul braccio corto del cromosoma 7 (7p12). Anomalie cromosomiche dell'epitelio del dotto biliare, in particolare la trisomia 7 (cioè tre copie del cromosoma 7) possono essere rilevate nei campioni epiteliali biliari ottenuti mediante colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) nei pazienti con PSC. Il ritrovamento di cellule con trisomia 7 ha preceduto lo sviluppo di aneuploidie e anomalie cromosomiche multiple in un certo numero di pazienti, queste ultime anomalie cromosomiche sono caratteristiche della CCA. La trisomia 7 amplifica il gene per l'EGFR, presumibilmente promuovendo la sovraespressione di questo recettore del fattore di crescita. In una coorte di pazienti con Trisomia 7 e colangite sclerosante primitiva seguiti per 1 anno, il tasso di sviluppo del colangiocarcinoma è stato del 35% (n=37, Dr. Gores, osservazione non pubblicata). I pazienti senza anomalie citologiche erano a rischio minimo per lo sviluppo di CCA.

Erlotinib (Tarceva) è un inibitore della tirosin-chinasi di tipo 1 dell'EGFR umano. Tarceva ha ricevuto l'approvazione della FDA come trattamento in monoterapia per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 731 pazienti, che ricevevano 150 mg di Tarceva o placebo una volta al giorno, la sopravvivenza mediana è stata prolungata a 6,7 ​​mesi da 4,7 mesi (p<0,001). L'analisi dell'espressione del recettore del fattore di crescita epidermico (45% dei pazienti totali dello studio) ha dimostrato un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti positivi all'EGFR. Tarceva in combinazione con Gemcitabina è anche approvato dalla FDA come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico.

La nostra ipotesi centrale è che i pazienti con trisomia 7 presenteranno cambiamenti cancerogeni inclusa la sovraespressione di EGFR. Il blocco dell'EGFR inibirà un vantaggio di crescita/sopravvivenza per questi cloni precancerosi eliminandoli dall'epitelio biliare. Come primo passo verso la verifica di questa ipotesi, è necessario stabilire la tollerabilità di Tarceva in questa popolazione di pazienti. Questo studio contribuirà a determinare la sicurezza e la tollerabilità di Tarceva nei pazienti con colangite sclerosante primitiva. Questo studio sarà seguito da uno studio controllato randomizzato di fase 2 di Tarceva in pazienti con colangite sclerosante primitiva con trisomia 7.