Erlotinibe para quimioprevenção na colangite esclerosante primária (PSC) positiva com trissomia 7

A colangite esclerosante primária (CEP) é uma condição inflamatória crônica das vias biliares de etiologia desconhecida. É caracterizada por inflamação difusa e estreitamento de toda a árvore biliar, eventualmente resultando em cirrose hepática. Pacientes com CEP têm risco aumentado para o desenvolvimento de colangiocarcinoma (CCA), um câncer que surge do epitélio do ducto biliar. Este risco é estimado em aproximadamente 1 a 1,5% ao ano. Postula-se que alterações inflamatórias crônicas no epitélio biliar promovem a formação de CCA. O prognóstico da CCA é fatal. A única terapia potencialmente curativa é a cirúrgica; no entanto, apenas uma minoria de pacientes se qualifica para o tratamento cirúrgico.

Vários estudos demonstraram superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em células CCA. O EGFR é uma tirosina quinase tipo 1 que promove proliferação celular, migração e adesão celular alterada - características típicas de neoplasias malignas. Nas células CCA, a ativação do EGFR é sustentada, resultando na progressão do câncer. Em amostras humanas de CCA, a expressão de EGFR se correlaciona com grau histológico mais alto, mau prognóstico e risco de recorrência. O gene EGFR está localizado no braço curto do cromossomo 7 (7p12). Anormalidades cromossômicas do epitélio do ducto biliar, particularmente trissomia 7 (ou seja, três cópias do cromossomo 7) podem ser detectadas em amostras epiteliais biliares obtidas por colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) em pacientes com CEP. O achado de células com trissomia 7 precedeu o desenvolvimento de aneuploidia e múltiplas anormalidades cromossômicas em vários pacientes, sendo que estas últimas anormalidades cromossômicas são características da ACC. A trissomia 7 amplifica o gene para EGFR, presumivelmente promovendo a superexpressão desse receptor de fator de crescimento. Em uma coorte de pacientes com Trissomia 7 e Colangite Esclerosante Primária acompanhados por 1 ano, a taxa de desenvolvimento de Colangiocarcinoma foi de 35% (n=37, Dr. Gores, observação não publicada). Pacientes sem anormalidades citológicas apresentavam risco mínimo para o desenvolvimento de CCA.

Erlotinibe (Tarceva) é um inibidor de tirosina quinase EGFR tipo 1 humano. Tarceva recebeu a aprovação da FDA como tratamento de agente único para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 731 pacientes, recebendo 150 mg de Tarceva ou placebo uma vez ao dia, a sobrevida mediana foi prolongada de 4,7 meses para 6,7 ​​meses (p<0,001). A análise da expressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (45% do total de pacientes do estudo) demonstrou maior benefício de sobrevida em pacientes positivos para EGFR. Tarceva em combinação com Gemcitabina também é aprovado pela FDA como terapia de primeira linha em pacientes com câncer pancreático localmente avançado, irressecável ou metastático.

Nossa hipótese central é que pacientes com trissomia 7 terão alterações cancerígenas, incluindo superexpressão de EGFR. O bloqueio de EGFR inibirá uma vantagem de crescimento/sobrevivência para esses clones pré-malignos, eliminando-os do epitélio biliar. Como passo inicial para testar esta hipótese, a tolerabilidade de Tarceva nesta população de pacientes precisa ser estabelecida. Este estudo ajudará a determinar a segurança e a tolerabilidade de Tarceva em pacientes com colangite esclerosante primária. Este estudo será seguido por um estudo controlado randomizado de Fase 2 de Tarceva em pacientes com colangite esclerosante primária com trissomia 7.