Erlotynib w chemoprewencji w pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (PSC) z trisomią 7

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) jest przewlekłym stanem zapalnym dróg żółciowych o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się rozlanym stanem zapalnym i zwężeniem całych dróg żółciowych, prowadzącym ostatecznie do marskości wątroby. Pacjenci z PSC są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju raka dróg żółciowych (CCA), nowotworu wywodzącego się z nabłonka dróg żółciowych. Ryzyko to szacuje się na około 1 do 1,5% rocznie. Postuluje się, że przewlekłe zmiany zapalne w nabłonku dróg żółciowych sprzyjają powstawaniu CCA. Rokowanie w CCA jest śmiertelne. Jedyną potencjalnie leczniczą terapią jest operacja; jednak tylko mniejszość pacjentów kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego.

W kilku badaniach wykazano nadekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w komórkach CCA. EGFR jest kinazą tyrozynową typu 1 promującą proliferację, migrację i zmienioną adhezję komórek – typową cechę nowotworów złośliwych. W komórkach CCA aktywacja EGFR jest podtrzymywana, co prowadzi do progresji nowotworu. W ludzkich próbkach CCA ekspresja EGFR koreluje z wyższym stopniem złośliwości histologicznej, złym rokowaniem i ryzykiem nawrotu. Gen EGFR znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 7 (7p12). Aberracje chromosomalne nabłonka dróg żółciowych, w szczególności trisomię 7 (tj. trzy kopie chromosomu 7), można wykryć w próbkach nabłonka dróg żółciowych uzyskanych metodą endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP) u pacjentów z PSC. Odkrycie komórek z trisomią 7 poprzedziło rozwój aneuploidii i wielu nieprawidłowości chromosomalnych u wielu pacjentów, te ostatnie nieprawidłowości chromosomalne są charakterystyczne dla CCA. Trisomia 7 wzmacnia gen EGFR, przypuszczalnie promując w ten sposób nadekspresję tego receptora czynnika wzrostu. W kohorcie pacjentów z trisomią 7 i pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych obserwowanych przez 1 rok, tempo rozwoju raka dróg żółciowych wynosiło 35% (n=37, dr Gores, niepublikowana obserwacja). Pacjenci bez nieprawidłowości cytologicznych byli w grupie minimalnego ryzyka rozwoju CCA.

Erlotynib (Tarceva) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej ludzkiego EGFR typu 1. Tarceva uzyskała zgodę FDA jako lek stosowany w monoterapii u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 731 pacjentów otrzymujących 150 mg produktu Tarceva lub placebo raz na dobę, mediana czasu przeżycia wydłużyła się z 4,7 miesiąca do 6,7 miesiąca (p<0,001). Analiza ekspresji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (45% wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu) wykazała większą korzyść w zakresie przeżycia u pacjentów EGFR-dodatnich. Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest również zatwierdzona przez FDA jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem trzustki.

Naszą główną hipotezą jest to, że pacjenci z trisomią 7 będą mieli zmiany rakotwórcze, w tym nadekspresję EGFR. Blokada EGFR będzie hamować przewagę wzrostu/przeżywalności tych przednowotworowych klonów, eliminując je z nabłonka dróg żółciowych. Jako pierwszy krok w kierunku sprawdzenia tej hipotezy należy ustalić tolerancję preparatu Tarceva w tej populacji pacjentów. Badanie to pomoże określić bezpieczeństwo i tolerancję preparatu Tarceva u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Po tym badaniu nastąpi randomizowane, kontrolowane badanie fazy 2 preparatu Tarceva u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych z trisomią 7.