Erlotinib til kemoforebyggelse ved trisomi 7 positiv primær skleroserende kolangitis (PSC)

Primær skleroserende cholangitis (PSC) er en kronisk betændelsestilstand i galdegangene af ukendt ætiologi. Det er karakteriseret ved diffus betændelse og forsnævring af hele galdetræet, hvilket til sidst resulterer i skrumpelever. Patienter med PSC har øget risiko for udvikling af kolangiocarcinom (CCA), en kræftsygdom, der opstår fra galdegangepitel. Denne risiko anslås at være cirka 1 til 1,5 % om året. Det postuleres, at kroniske inflammatoriske ændringer i galdeepitelet fremmer CCA-dannelse. Prognosen for CCA er dødelig. Den eneste potentielt helbredende terapi er kirurgisk; dog er det kun et mindretal af patienterne, der kvalificerer sig til kirurgisk behandling.

Adskillige undersøgelser har påvist overekspression af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) i CCA-celler. EGFR er en type 1 tyrosinkinase, der fremmer celleproliferation, migration og ændret celleadhæsion - typiske kendetegn ved maligne neoplasier. I CCA-celler opretholdes EGFR-aktivering, hvilket resulterer i cancerprogression. I humane CCA-prøver korrelerer EGFR-ekspression med højere histologisk karakter, dårlig prognose og risiko for tilbagefald. EGFR-genet er placeret på den korte arm af kromosom 7 (7p12). Kromosomale abnormiteter i galdegangepitelet, især trisomi 7 (dvs. tre kopier af kromosom 7) kan påvises i galdeepitelprøver opnået ved endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) hos PSC-patienter. Fundet af celler med trisomi 7 er gået forud for udviklingen af ​​aneuploidi og multiple kromosomale abnormiteter hos en række patienter, sidstnævnte kromosomabnormaliteter er karakteristiske for CCA. Trisomi 7 amplificerer genet for EGFR og fremmer derved formodentlig overekspression af denne vækstfaktorreceptor. I en kohorte af patienter med trisomi 7 og primær skleroserende cholangitis-patienter fulgt i 1 år, var udviklingshastigheden af ​​cholangiocarcinom 35 % (n=37, Dr. Gores, upubliceret observation). Patienter uden cytologiske abnormiteter havde minimal risiko for udvikling af CCA.

Erlotinib (Tarceva) er en human EGFR type 1 tyrosinkinasehæmmer. Tarceva modtog FDA-godkendelse som enkeltstofbehandling til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft. I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med 731 patienter, der fik 150 mg Tarceva eller placebo én gang dagligt, blev median overlevelse forlænget til 6,7 måneder fra 4,7 måneder (p<0,001). Analyse af ekspression af epidermal vækstfaktorreceptor (45 % af det samlede antal undersøgelsespatienter) viste større overlevelsesfordel hos EGFR-positive patienter. Tarceva i kombination med Gemcitabine er også FDA godkendt som førstelinjebehandling til patienter med lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk bugspytkirtelkræft.

Vores centrale hypotese er, at patienter med trisomi 7 vil have kræftfremkaldende ændringer, herunder EGFR-overekspression. EGFR-blokade vil hæmme en vækst/overlevelsesfordel for disse præmaligne kloner og eliminere dem fra galdeepitelet. Som et indledende skridt mod at teste denne hypotese skal tolerabiliteten af ​​Tarceva i denne patientpopulation fastslås. Denne undersøgelse vil hjælpe med at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Tarceva hos patienter med primær skleroserende kolangitis. Denne undersøgelse vil blive efterfulgt af et fase 2 randomiseret kontrolleret forsøg med Tarceva hos patienter med primær skleroserende kolangitis med trisomi 7.