Эрлотиниб для химиопрофилактики при положительном первичном склерозирующем холангите с трисомией 7 (ПСХ)

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое воспалительное заболевание желчных протоков неизвестной этиологии. Он характеризуется диффузным воспалением и стриктурой всего желчного дерева, что в конечном итоге приводит к циррозу печени. Пациенты с ПСХ подвержены повышенному риску развития холангиокарциномы (ХКА), рака, возникающего из эпителия желчных протоков. Этот риск оценивается примерно в 1-1,5% в год. Постулируется, что хронические воспалительные изменения в билиарном эпителии способствуют формированию ОСА. Прогноз ССА фатальный. Единственная потенциально излечивающая терапия — хирургическая; однако только меньшинство пациентов имеют право на хирургическое лечение.

Несколько исследований продемонстрировали сверхэкспрессию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в клетках ОСА. EGFR представляет собой тирозинкиназу 1-го типа, способствующую пролиферации, миграции и измененной клеточной адгезии, что является типичными характеристиками злокачественных неоплазий. В клетках ОСА активация EGFR сохраняется, что приводит к прогрессированию рака. В образцах ОСА человека экспрессия EGFR коррелирует с более высокой гистологической степенью, плохим прогнозом и риском рецидива. Ген EGFR расположен на коротком плече хромосомы 7 (7p12). Хромосомные аномалии эпителия желчных протоков, особенно трисомия 7 (т.е. три копии хромосомы 7), могут быть обнаружены в образцах билиарного эпителия, полученных с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) у пациентов с ПСХ. Обнаружение клеток с трисомией 7 предшествовало развитию анеуплоидии и множественных хромосомных аномалий у ряда больных, последние хромосомные аномалии характерны для ХЦА. Трисомия 7 амплифицирует ген EGFR, что, по-видимому, способствует сверхэкспрессии этого рецептора фактора роста. В когорте пациентов с трисомией 7 и первичным склерозирующим холангитом, наблюдаемых в течение 1 года, частота развития холангиокарциномы составила 35% (n=37, Dr. Gores, неопубликованное наблюдение). Пациенты без цитологических аномалий имели минимальный риск развития ХКА.

Эрлотиниб (Тарцева) представляет собой ингибитор тирозинкиназы EGFR типа 1 человека. Tarceva получила одобрение FDA в качестве единственного препарата для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 731 пациента, получавших 150 мг Тарцевы или плацебо один раз в день, медиана выживаемости увеличилась с 4,7 до 6,7 мес (p<0,001). Анализ экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста (45% от общего числа пациентов, участвующих в исследовании) продемонстрировал большее улучшение выживаемости у EGFR-положительных пациентов. Тарцева в комбинации с гемцитабином также одобрена FDA в качестве терапии первой линии у пациентов с местно-распространенным, нерезектабельным или метастатическим раком поджелудочной железы.

Наша основная гипотеза состоит в том, что у пациентов с трисомией 7 будут канцерогенные изменения, включая гиперэкспрессию EGFR. Блокада EGFR будет препятствовать росту/выживанию этих предраковых клонов, удаляя их из билиарного эпителия. В качестве начального шага к проверке этой гипотезы необходимо установить переносимость препарата Тарцева у этой популяции пациентов. Это исследование поможет определить безопасность и переносимость препарата Тарцева у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. За этим исследованием последует рандомизированное контролируемое исследование фазы 2 Тарцевы у пациентов с первичным склерозирующим холангитом с трисомией 7.