Erlotinibi kemopreventiona trisomia 7 -positiivisessa primaarisessa sklerosoivassa kolangiitissa (PSC)

Primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC) on krooninen tulehdustila sappitiehyissä, jonka etiologiaa ei tunneta. Sille on ominaista diffuusi tulehdus ja koko sappipuun ahtautuminen, mikä lopulta johtaa maksakirroosiin. PSC-potilailla on lisääntynyt riski sairastua kolangiokarsinoomaan (CCA), sappitiehyepiteelistä johtuvaan syöpään. Tämän riskin arvioidaan olevan noin 1-1,5 % vuodessa. Oletetaan, että krooniset tulehdukselliset muutokset sappiepiteelissä edistävät CCA:n muodostumista. CCA:n ennuste on kohtalokas. Ainoa mahdollisesti parantava hoito on kirurginen; kuitenkin vain pieni osa potilaista on oikeutettu kirurgiseen hoitoon.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) yliekspression CCA-soluissa. EGFR on tyypin 1 tyrosiinikinaasi, joka edistää solujen lisääntymistä, migraatiota ja muuttunutta soluadheesiota - tyypillisiä pahanlaatuisten kasvainten ominaisuuksia. CCA-soluissa EGFR-aktivaatio jatkuu, mikä johtaa syövän etenemiseen. Ihmisen CCA-näytteissä EGFR:n ilmentyminen korreloi korkeamman histologisen asteen, huonon ennusteen ja uusiutumisriskin kanssa. EGFR-geeni sijaitsee kromosomin 7 lyhyessä haarassa (7p12). Sappitieepiteelin kromosomiepänormaalit poikkeavuudet, erityisesti trisomia 7 (eli kolme kopiota kromosomista 7), voidaan havaita PSC-potilaiden endoskooppisella retrogradisella kolangiopankreatografialla (ERCP) saaduista sappiepiteelisäytteistä. Trisomia 7 -solujen löytö on edeltänyt aneuploidian ja useiden kromosomipoikkeavuuksien kehittymistä useilla potilailla, joista jälkimmäiset kromosomiepänormaalit ovat tyypillisiä CCA:lle. Trisomia 7 monistaa EGFR-geeniä, mikä oletettavasti edistää tämän kasvutekijäreseptorin yli-ilmentymistä. Potilaiden kohortissa, joilla oli trisomia 7 ja primaarinen sklerosoiva kolangiitti, jota seurattiin 1 vuoden ajan, kolangiokarsinooman kehittymisaste oli 35 % (n = 37, Dr. Gores, julkaisematon havainto). Potilailla, joilla ei ollut sytologisia poikkeavuuksia, oli minimaalinen riski CCA:n kehittymiselle.

Erlotinibi (Tarceva) on ihmisen EGFR tyypin 1 tyrosiinikinaasin estäjä. Tarceva sai FDA:n hyväksynnän monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 731 potilasta, jotka saivat 150 mg Tarcevaa tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa, eloonjäämisajan mediaani pidentyi 6,7 kuukauteen 4,7 kuukaudesta (p < 0,001). Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin ilmentymisen analyysi (45 % tutkimuspotilaista) osoitti suuremman eloonjäämisedun EGFR-positiivisilla potilailla. Tarceva yhdessä gemsitabiinin kanssa on myös FDA:n hyväksymä ensisijainen hoito potilaille, joilla on paikallisesti edennyt, leikkaukseen kelpaamaton tai metastaattinen haimasyöpä.

Keskeinen hypoteesimme on, että potilailla, joilla on trisomia 7, tulee karsinogeenisiä muutoksia, mukaan lukien EGFR:n yliekspressio. EGFR-salpaus estää näiden esipahanlaatuisten kloonien kasvu-/eloonjäämisedun poistaen ne sappiepiteelistä. Ensimmäisenä askeleena kohti tämän hypoteesin testaamista Tarcevan siedettävyys tässä potilasryhmässä on selvitettävä. Tämä tutkimus auttaa määrittämään Tarcevan turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on primaarinen sklerosoiva kolangiitti. Tätä tutkimusta seuraa vaiheen 2 satunnaistettu kontrolloitu Tarceva-tutkimus potilailla, joilla on primaarinen sklerosoiva kolangiitti, johon liittyy trisomia 7.