Erlotinib zur Chemoprävention bei Trisomie-7-positiver primär sklerosierender Cholangitis (PSC)

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Gallengänge unbekannter Ätiologie. Sie ist gekennzeichnet durch eine diffuse Entzündung und Verengung des gesamten Gallengangs, was schließlich zu einer Leberzirrhose führt. Patienten mit PSC haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Cholangiokarzinoms (CCA), eines Krebses, der aus dem Epithel des Gallengangs entsteht. Dieses Risiko wird auf etwa 1 bis 1,5 % pro Jahr geschätzt. Es wird postuliert, dass chronisch entzündliche Veränderungen im Gallenepithel die CCA-Bildung fördern. Die Prognose von CCA ist fatal. Die einzige potenziell kurative Therapie ist die chirurgische Therapie; Allerdings kommt nur eine Minderheit der Patienten für eine chirurgische Behandlung infrage.

Mehrere Studien haben eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) in CCA-Zellen gezeigt. EGFR ist eine Typ-1-Tyrosinkinase, die die Zellproliferation, Migration und veränderte Zelladhäsion fördert – typische Merkmale maligner Neoplasien. In CCA-Zellen wird die EGFR-Aktivierung aufrechterhalten, was zum Fortschreiten des Krebses führt. In humanen CCA-Proben korreliert die EGFR-Expression mit einem höheren histologischen Grad, einer schlechten Prognose und einem Rezidivrisiko. Das EGFR-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 7 (7p12). Chromosomenanomalien des Gallengangsepithels, insbesondere Trisomie 7 (d. h. drei Kopien von Chromosom 7), können in Gallenepithelproben nachgewiesen werden, die durch endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) bei PSC-Patienten gewonnen wurden. Der Nachweis von Zellen mit Trisomie 7 ging bei einer Reihe von Patienten der Entwicklung von Aneuploidie und multiplen Chromosomenanomalien voraus, wobei letztere Chromosomenanomalien charakteristisch für CCA sind. Trisomie 7 amplifiziert das Gen für EGFR und fördert damit vermutlich die Überexpression dieses Wachstumsfaktorrezeptors. In einer Kohorte von Patienten mit Trisomie 7 und Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis, die 1 Jahr lang beobachtet wurden, betrug die Rate der Entwicklung eines Cholangiokarzinoms 35 % (n = 37, Dr. Gores, unveröffentlichte Beobachtung). Patienten ohne zytologische Anomalien hatten ein minimales Risiko für die Entwicklung von CCA.

Erlotinib (Tarceva) ist ein humaner EGFR-Typ-1-Tyrosinkinase-Inhibitor. Tarceva erhielt die FDA-Zulassung als Monotherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 731 Patienten, die einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo erhielten, verlängerte sich die mediane Überlebenszeit von 4,7 Monaten auf 6,7 Monate (p < 0,001). Die Analyse der Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (45 % aller Studienpatienten) zeigte einen größeren Überlebensvorteil bei EGFR-positiven Patienten. Tarceva in Kombination mit Gemcitabin ist außerdem von der FDA als Erstlinientherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen.

Unsere zentrale Hypothese ist, dass Patienten mit Trisomie 7 krebserregende Veränderungen einschließlich einer EGFR-Überexpression aufweisen werden. Die EGFR-Blockade hemmt einen Wachstums-/Überlebensvorteil für diese prämalignen Klone und eliminiert sie aus dem Gallenepithel. Als erster Schritt zur Prüfung dieser Hypothese muss die Verträglichkeit von Tarceva bei dieser Patientenpopulation nachgewiesen werden. Diese Studie wird dabei helfen, die Sicherheit und Verträglichkeit von Tarceva bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis zu bestimmen. Auf diese Studie folgt eine randomisierte kontrollierte Phase-2-Studie mit Tarceva bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis mit Trisomie 7.