Erlotinib para la quimioprevención en la colangitis esclerosante primaria (PSC) positiva para Trisomía 7

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una afección inflamatoria crónica de las vías biliares de etiología desconocida. Se caracteriza por una inflamación difusa y estenosis de todo el árbol biliar, lo que eventualmente resulta en cirrosis hepática. Los pacientes con colangitis esclerosante primaria tienen un mayor riesgo de desarrollar colangiocarcinoma (CCA), un cáncer que surge del epitelio de los conductos biliares. Se estima que este riesgo es de aproximadamente 1 a 1,5% por año. Se postula que los cambios inflamatorios crónicos en el epitelio biliar promueven la formación de CCA. El pronóstico de la CCA es fatal. La única terapia potencialmente curativa es la quirúrgica; sin embargo, solo una minoría de pacientes califica para el tratamiento quirúrgico.

Varios estudios han demostrado la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en células CCA. EGFR es una tirosina quinasa tipo 1 que promueve la proliferación celular, la migración y la adhesión celular alterada, características típicas de las neoplasias malignas. En las células CCA, la activación de EGFR se mantiene, lo que da como resultado la progresión del cáncer. En muestras humanas de CCA, la expresión de EGFR se correlaciona con un mayor grado histológico, mal pronóstico y riesgo de recurrencia. El gen EGFR se encuentra en el brazo corto del cromosoma 7 (7p12). Las anomalías cromosómicas del epitelio de los conductos biliares, en particular la trisomía 7 (es decir, tres copias del cromosoma 7) pueden detectarse en muestras epiteliales biliares obtenidas mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) en pacientes con colangitis esclerosante primaria. El hallazgo de células con trisomía 7 ha precedido al desarrollo de aneuploidías y múltiples anomalías cromosómicas en varios pacientes, estas últimas anomalías cromosómicas son características de la CCA. La trisomía 7 amplifica el gen de EGFR, lo que presumiblemente promueve la sobreexpresión de este receptor del factor de crecimiento. En una cohorte de pacientes con trisomía 7 y colangitis esclerosante primaria seguidos durante 1 año, la tasa de desarrollo de colangiocarcinoma fue del 35 % (n=37, Dr. Gores, observación no publicada). Los pacientes sin anomalías citológicas tenían un riesgo mínimo de desarrollar CCA.

Erlotinib (Tarceva) es un inhibidor de la tirosina quinasa tipo 1 del EGFR humano. Tarceva recibió la aprobación de la FDA como tratamiento de agente único para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 731 pacientes que recibieron 150 mg de Tarceva o placebo una vez al día, la mediana de supervivencia se prolongó de 4,7 meses a 6,7 ​​meses (p<0,001). El análisis de la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (45 % del total de pacientes del estudio) demostró un mayor beneficio de supervivencia en pacientes con EGFR positivo. Tarceva en combinación con gemcitabina también está aprobado por la FDA como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico.

Nuestra hipótesis central es que los pacientes con trisomía 7 tendrán cambios cancerígenos, incluida la sobreexpresión de EGFR. El bloqueo de EGFR inhibirá una ventaja de crecimiento/supervivencia para estos clones premalignos eliminándolos del epitelio biliar. Como paso inicial para probar esta hipótesis, es necesario establecer la tolerabilidad de Tarceva en esta población de pacientes. Este estudio ayudará a determinar la seguridad y tolerabilidad de Tarceva en pacientes con colangitis esclerosante primaria. Este estudio será seguido por un ensayo controlado aleatorizado de fase 2 de Tarceva en pacientes con colangitis esclerosante primaria con trisomía 7.