Erlotinib pro chemoprevenci u trizomie 7 pozitivní primární sklerotizující cholangitida (PSC)

Primární sklerotizující cholangitida (PSC) je chronické zánětlivé onemocnění žlučových cest neznámé etiologie. Je charakterizována difuzním zánětem a zúžením celého žlučového stromu, což nakonec vede k cirhóze jater. Pacienti s PSC jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje cholangiokarcinomu (CCA), rakoviny vycházející z epitelu žlučovodů. Toto riziko se odhaduje na přibližně 1 až 1,5 % ročně. Předpokládá se, že chronické zánětlivé změny v biliárním epitelu podporují tvorbu CCA. Prognóza CCA je fatální. Jediná potenciálně kurativní terapie je chirurgická; avšak pouze menšina pacientů má nárok na chirurgickou léčbu.

Několik studií prokázalo nadměrnou expresi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) v buňkách CCA. EGFR je tyrosinkináza typu 1 podporující buněčnou proliferaci, migraci a změněnou buněčnou adhezi – typické vlastnosti maligních neoplazií. V buňkách CCA je aktivace EGFR trvalá, což vede k progresi rakoviny. Ve vzorcích lidské CCA koreluje exprese EGFR s vyšším histologickým stupněm, špatnou prognózou a rizikem recidivy. Gen EGFR se nachází na krátkém raménku chromozomu 7 (7p12). Ve vzorcích biliárního epitelu získaných endoskopickou retrográdní cholangiopankreatikografií (ERCP) u pacientů s PSC lze detekovat chromozomální abnormality epitelu žlučovodů, zejména trizomii 7 (tj. tři kopie chromozomu 7). Nález buněk s trizomií 7 předcházel u řady pacientů rozvoji aneuploidie a mnohočetných chromozomálních abnormalit, posledně jmenované chromozomální abnormality jsou charakteristické pro CCA. Trizomie 7 amplifikuje gen pro EGFR, čímž pravděpodobně podporuje nadměrnou expresi tohoto receptoru růstového faktoru. V kohortě pacientů s trizomií 7 a pacientů s primární sklerotizující cholangitidou sledovaných po dobu 1 roku byla míra rozvoje cholangiokarcinomu 35 % (n=37, Dr. Gores, nepublikované pozorování). Pacienti bez cytologických abnormalit měli minimální riziko rozvoje CCA.

Erlotinib (Tarceva) je lidský inhibitor tyrozinkinázy EGFR typu 1. Tarceva získala schválení FDA jako monoterapii pro pacienty s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se 731 pacienty, kteří dostávali 150 mg Tarcevy nebo placebo jednou denně, byl medián přežití prodloužen na 6,7 ​​měsíce ze 4,7 měsíce (p<0,001). Analýza exprese receptoru epidermálního růstového faktoru (45 % z celkového počtu pacientů ve studii) prokázala větší přínos pro přežití u pacientů s pozitivním EGFR. Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je také schválena FDA jako léčba první volby u pacientů s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem pankreatu.

Naší ústřední hypotézou je, že pacienti s trizomií 7 budou mít karcinogenní změny včetně nadměrné exprese EGFR. Blokáda EGFR bude inhibovat výhodu růstu/přežití těchto premaligních klonů tím, že je odstraní ze žlučového epitelu. Prvním krokem k testování této hypotézy je stanovení snášenlivosti přípravku Tarceva u této populace pacientů. Tato studie pomůže určit bezpečnost a snášenlivost přípravku Tarceva u pacientů s primární sklerotizující cholangitidou. Po této studii bude následovat fáze 2 randomizované kontrolované studie Tarcevy u pacientů s primární sklerotizující cholangitidou s trizomií 7.