7トリソミー陽性の原発性硬化性胆管炎（PSC）における化学予防のためのエルロチニブ

原発性硬化性胆管炎 (PSC) は、原因不明の胆管の慢性炎症状態です。 それは、胆道系全体のびまん性炎症と狭窄を特徴とし、最終的に肝硬変を引き起こします。 PSC 患者は、胆管上皮から発生する癌である胆管癌 (CCA) を発症するリスクが高くなります。 このリスクは、年間約 1 ～ 1.5% と推定されます。 胆道上皮の慢性炎症性変化がCCA形成を促進すると仮定されています。 CCA の予後は致命的です。 治癒の可能性がある唯一の治療法は外科手術です。ただし、外科的治療の対象となる患者はごく少数です。

いくつかの研究は、CCA 細胞における上皮成長因子受容体 (EGFR) の過剰発現を示しています。 EGFR は、悪性腫瘍の典型的な特徴である細胞増殖、遊走、細胞接着の変化を促進する 1 型チロシンキナーゼです。 CCA 細胞では、EGFR の活性化が持続し、がんの進行を引き起こします。 ヒト CCA サンプルでは、​​EGFR 発現は組織学的グレードの高さ、予後不良、および再発リスクと相関しています。 EGFR 遺伝子は、7 番染色体の短腕 (7p12) にあります。 胆管上皮の染色体異常、特に 7 トリソミー (つまり、7 番染色体の 3 つのコピー) は、PSC 患者の内視鏡的逆行性胆道膵管造影 (ERCP) によって得られた胆管上皮サンプルで検出できます。 ７トリソミーを有する細胞の発見は、多数の患者における異数性および複数の染色体異常の発症に先行しており、後者の染色体異常はＣＣＡの特徴である。 7 トリソミーは EGFR の遺伝子を増幅し、それによっておそらくこの成長因子受容体の過剰発現を促進します。 7 トリソミーおよび原発性硬化性胆管炎患者を 1 年間追跡した患者のコホートでは、胆管癌の発生率は 35% でした (n=37、Gores 博士、未発表の所見)。 細胞学的異常のない患者は、CCA発症のリスクが最小限でした。

エルロチニブ (タルセバ) は、ヒト EGFR 1 型チロシンキナーゼ阻害剤です。 Tarceva は、局所進行または転移性非小細胞肺がん患者の単剤治療として FDA の承認を受けました。 150 mg のタルセバまたはプラセボを 1 日 1 回投与された 731 人の患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、生存期間の中央値が 4.7 か月から 6.7 か月に延長されました (p<0.001)。 上皮成長因子受容体発現の分析 (全研究患者の 45%) は、EGFR 陽性患者でより大きな生存利益を示しました。 タルセバとゲムシタビンの併用は、局所進行、切除不能、または転移性膵臓がん患者の第一選択療法として FDA の承認も受けています。

私たちの中心的な仮説は、7 トリソミーの患者には EGFR 過剰発現を含む発がん性変化があるというものです。 EGFR 遮断は、これらの前癌クローンの増殖/生存の利点を阻害し、胆道上皮からそれらを排除します。 この仮説を検証するための最初のステップとして、この患者集団におけるタルセバの忍容性を確立する必要があります。 この研究は、原発性硬化性胆管炎患者におけるタルセバの安全性と忍容性を判断するのに役立ちます。 この研究に続いて、7 トリソミーを伴う原発性硬化性胆管炎患者を対象としたタルセバの第 2 相ランダム化比較試験が行われます。