Erlotinib for kjemoprevensjon ved trisomi 7 positiv primær skleroserende kolangitt (PSC)

Primær skleroserende kolangitt (PSC) er en kronisk betennelsestilstand i gallegangene med ukjent etiologi. Det er preget av diffus betennelse og sammensnøring av hele galletreet, noe som til slutt resulterer i levercirrhose. Pasienter med PSC har økt risiko for utvikling av kolangiokarsinom (CCA), en kreft som oppstår fra gallegangsepitel. Denne risikoen er beregnet til å være omtrent 1 til 1,5 % per år. Det er postulert at kroniske inflammatoriske endringer i galleepitelet fremmer CCA-dannelse. Prognosen for CCA er dødelig. Den eneste potensielt kurative behandlingen er kirurgisk; Imidlertid er det bare et mindretall av pasientene som kvalifiserer for kirurgisk behandling.

Flere studier har vist overekspresjon av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) i CCA-celler. EGFR er en type 1 tyrosinkinase som fremmer celleproliferasjon, migrasjon og endret celleadhesjon - typiske kjennetegn ved maligne neoplasier. I CCA-celler opprettholdes EGFR-aktivering, noe som resulterer i kreftprogresjon. I humane CCA-prøver korrelerer EGFR-uttrykk med høyere histologisk karakter, dårlig prognose og risiko for tilbakefall. EGFR-genet er lokalisert på den korte armen til kromosom 7 (7p12). Kromosomavvik i gallegangsepitelet, spesielt trisomi 7 (dvs. tre kopier av kromosom 7) kan påvises i galleepitelprøver oppnådd ved endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) hos PSC-pasienter. Funnet av celler med trisomi 7 har gått foran utviklingen av aneuploidi og multiple kromosomavvik hos en rekke pasienter, sistnevnte kromosomavvik er karakteristiske for CCA. Trisomi 7 forsterker genet for EGFR og fremmer dermed antagelig overekspresjon av denne vekstfaktorreseptoren. I en kohort av pasienter med trisomi 7 og primær skleroserende kolangitt-pasienter fulgt i 1 år, var utviklingshastigheten av kolangiokarsinom 35 % (n=37, Dr. Gores, upublisert observasjon). Pasienter uten cytologiske abnormiteter hadde minimal risiko for utvikling av CCA.

Erlotinib (Tarceva) er en human EGFR type 1 tyrosinkinasehemmer. Tarceva mottok FDA-godkjenning som enkeltmiddelbehandling for pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med 731 pasienter som fikk 150 mg Tarceva eller placebo én gang daglig, ble median overlevelse forlenget til 6,7 måneder fra 4,7 måneder (p<0,001). Analyse av ekspresjon av epidermal vekstfaktorreseptor (45 % av totale studiepasienter) viste større overlevelsesfordel hos EGFR-positive pasienter. Tarceva i kombinasjon med Gemcitabine er også FDA-godkjent som førstelinjebehandling hos pasienter med lokalt avansert, inoperabel eller metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.

Vår sentrale hypotese er at pasienter med trisomi 7 vil ha kreftfremkallende endringer inkludert EGFR-overuttrykk. EGFR-blokkering vil hemme en vekst/overlevelsesfordel for disse premaligne klonene og eliminere dem fra galleepitelet. Som et første skritt mot å teste denne hypotesen, må toleransen av Tarceva i denne pasientpopulasjonen fastslås. Denne studien vil hjelpe til med å bestemme sikkerheten og toleransen til Tarceva hos pasienter med primær skleroserende kolangitt. Denne studien vil bli fulgt av en fase 2 randomisert kontrollert studie av Tarceva hos pasienter med primær skleroserende kolangitt med trisomi 7.