소생 내분비학: 에스트로겐 외상성 뇌손상에 대한 단회 투여 임상적 용도 (RESCUE-TBI)

초기 에스트로겐 치료는 TBI 및 뇌졸중에서 척수 손상, 외상 관련 출혈 및 패혈증에 이르는 무수한 소생술 동물 모델에서 테스트되었습니다. 이러한 시나리오에서 노인과 어린 동물, 수컷과 암컷 동물을 대상으로 한 연구에서 에스트로겐이 놀랍도록 효과적인 치료법임을 발견했습니다. 중요한 것은 방사선 영상 및 정교한 면역형광 기술을 통해 뇌 손상 크기를 조사한 다양한 동물 연구에서 부상 후 IV 에스트로겐의 상당한 보호 효과가 밝혀졌으며, 에스트로겐을 받지 않은 사람에 비해 에스트로겐을 받은 사람에서 손상 크기가 최대 65% 감소한 것으로 나타났습니다. 또한, 이 유익한 효과는 남성과 여성 모두의 모든 신체 조직에서 나타납니다. 현재까지 확인된 단 하나의 TBI 연구만이 유사한 효능을 나타내지 않았습니다. TBI의 설치류 모델은 세 그룹(치료, 위약 및 에스트로겐을 받지 않은 그룹)의 모든 암컷이 설명할 수 없이 사망했음을 발견했습니다.

에스트로겐의 신경 보호 기전 심각한 뇌 손상에 대한 급성 소생 약물로서 에스트로겐의 사용은 동물 모델에서 광범위하게 조사되었습니다. 에스트로겐의 보호 효과 메커니즘은 산화제 손상의 전파 방지, 신체의 모든 주요 기관의 항염증 특성 및 미토콘드리아 안정화를 포함하여 다양합니다.

중요한 것은 다음 연구에서 에스트로겐이 다음을 포함하여 TBI에서 치명적인 이차 뇌 손상과 관련된 많은 메커니즘을 목표로 하는 중요한 신경 보호 효과를 발휘한다는 사실을 발견했습니다.

뇌 국소 빈혈 및 재관류 뇌내 출혈(외상성 뇌 손상의 빈번한 구성 요소) 뇌혈류 장애 뇌 혈관 경련 ATP 생성 감소를 동반한 미토콘드리아 기능 장애를 포함한 뇌 대사 장애 뇌 흥분 독성 및 혈액 뇌 장벽 보존 뇌 산화 손상 뇌 부종 뇌 염증 세포 사멸

에스트로겐의 보호 효과는 폐경기가 상당히 지난 여성에서 에스트로겐의 장기, 경구, 저용량 투여를 연구한 최근 WHI 및 HERS 시험에 비추어 처음에는 직관에 어긋나는 것처럼 보일 수 있습니다. 대조적으로, 제안된 연구는 손상 후 신속하게 투여되는 IV 에스트로겐의 1회 소생 용량을 사용합니다. 안전성 관점에서 에스트로겐의 임상적 사용에 대한 1억 년의 여성 안전성 데이터가 있으며 전립선암, 요독 출혈, 간 이식 및 척추 수술이 있는 남성에게 안전한 사용이 문서화되었습니다. 장기간 경구 투여된 에스트로겐에서 발견되는 응고 효과와 같은 안전 문제는 IV 용량을 통해 한 번 투여할 때 예상되지 않습니다. 에스트로겐은 IV 투여 시 간에서의 초회 통과 효과를 피하고 경구 투여 시 나타나는 ER-α 매개 혈전 유발 효과를 유발하지 않습니다. 따라서, 에스트로겐의 이 급성 IV 단일 용량 투여는 인간의 장기간 경구 사용과 관련된 부작용 없이 동물 연구에서 관찰된 보호 이점을 전달할 것이라고 생각됩니다.

마지막으로, 에스트로겐은 소생술과 관련된 유일한 성 스테로이드가 아닙니다. 에스트로겐이 동물 소생술 모델에서 가장 자주 연구되는 성 스테로이드인 반면, 프로게스테론 역시 잠재적인 신경 보호 효과가 있는 것으로 생각됩니다. 부정적인 안전성 소견 없이 잠재적으로 유망한 임상 결과를 나타내는 TBI 환자를 위한 급성 소생 요법으로서 IV 프로게스테론의 최근 발표된 임상 시험 시험이 있습니다.

요약하면, 우리는 뇌 손상에 대한 동물 연구에서 입증된 이점과 다른 적응증에 대해 에스트로겐을 처방한 인간의 안전성 데이터를 고려할 때 외상성 뇌 손상 환자에 대한 급성 개입으로 에스트로겐을 평가해야 하는 설득력 있는 이유가 있다고 믿습니다. 그러나 우리는 급성 환경에서 부상당한 환자에게 단일 용량의 IV 에스트로겐 사용과 관련된 발표된 데이터가 없다는 것을 알고 있습니다. 따라서 우리는 조직화된 데이터 안전 모니터링 위원회를 통해 환자 안전을 자주 평가하는 임상시험을 개념화했습니다.

잠재적 참가자에는 심각한 외상성 뇌손상 진단을 받고 Parkland Memorial Hospital 또는 Baylor University Medical Center에 입원한 18세에서 55세 사이의 환자가 포함됩니다. 이 젊은 인구는 여러 가지 이유로 선택되었습니다.

1. 이 인구는 TBI(젊은이)가 있는 가장 빈번한 환자를 나타냅니다.
2. 이 모집단은 만성, 노화 관련 질병과 같은 교란 요인을 걸러냅니다. 응급실에 입원하고 연구 기준에 따라 환자를 평가하면 자격을 갖춘 참가자는 무작위로 0.5mg/kg Premarin® IV 또는 위약을 단일 투여받게 됩니다. 연구 약물 투여 전에 기준선 값을 위해 7cc 혈액 튜브 1개와 사용 가능한 소변을 채취합니다. 치료를 위해 신경외과의에 의한 심실조루술을 필요로 하는 환자는 또한 혈액의 7cc 시험관 하나와 심실조루술을 시행할 때 뽑아낸 폴리 카테터에서 사용 가능한 소변을 갖게 됩니다. 뇌실 절개술을 시행하면 그렇지 않으면 폐기될 뇌척수액이 수집됩니다. 이러한 유체는 수집 후 1시간 이내에 원심분리 및 냉동되며, 혈액, CSF 및 소변은 부상 및 복구 마커에 대해 일괄 분석됩니다. 그런 다음 이러한 샘플은 처음 24시간 동안 4시간마다, 그 다음 4일 동안 8시간마다 순차적으로 수집됩니다. CSF 수집은 임상적 이유로 심실조루술을 제거하는 경우 조기에 종료됩니다. 임상 관련 환자 경과(활력 징후, 글래스고 혼수 척도(GCS), 동맥혈 내 이산화탄소 분압(PaCO2), 두개내압(ICP) 및 온도), 임상적으로 필요한 개입, 신경 영상 결과, 인구 통계가 모니터링되고 추적됩니다.

혼수상태 및 방향감각의 시간을 평가하기 위해 환자가 테스트를 성공적으로 완료할 때까지 최대 2개월 동안 매일 Galveston Orientation and Amnesia Test(GOAT)를 시행합니다.

장기 신경학적 결과는 장애 평가 척도, GOSE(Glasgow Outcome Score-Extended) 및 기능 상태 검사를 활용하여 부상 후 28일, 3개월 및 6개월 후 퇴원 시 측정됩니다. 이러한 결과 측정은 환자가 퇴원한 경우 전화 인터뷰를 통해 연구 직원이 수집합니다. DRS(Disability Rating Scale), Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE 및 Functional Status Examination은 TBI 환자의 후속 조치에 대해 문헌에서 잘 검증되었습니다. 이러한 검사는 환자나 간병인에게 전화로 쉽게 시행할 수 있습니다.