Genoplivningsendokrinologi: Enkeltdosis kliniske anvendelser til østrogen-traumatisk hjerneskade (RESCUE-TBI)

Tidlig østrogenbehandling er blevet testet i et utal af dyremodeller for genoplivning lige fra TBI og slagtilfælde til rygmarvsskade, traumerelateret blødning og sepsis. I disse scenarier fandt undersøgelser med gamle og unge, han- og hundyr, at østrogen er en slående effektiv terapi. Det er vigtigt, at forskellige dyreforsøg, der undersøgte hjerneskadestørrelser via radiologisk billeddannelse og sofistikerede immunfluorescerende teknikker, har afsløret signifikante beskyttende virkninger af IV østrogen givet efter skade, og bemærker fald i skadestørrelse på op til 65% hos dem, der modtager østrogen sammenlignet med dem, der ikke modtager det. Desuden ses denne gavnlige effekt i alt kropsvæv hos både mænd og kvinder. Kun ét identificeret TBI-studie til dato viste ikke lignende effekt. En gnavermodel af TBI fandt, at alle hunner i alle tre grupper (dem, der ikke fik nogen behandling, placebo og østrogen) døde på uforklarlig vis.

Mekanismer for østrogens neurobeskyttelse Anvendelsen af ​​østrogen som et akut genoplivningsmiddel til svær hjerneskade er blevet grundigt undersøgt i dyremodeller. Mekanismerne for østrogens beskyttende virkninger er talrige, herunder forebyggelse af udbredelse af oxidantskade, antiinflammatoriske egenskaber i alle større organer i kroppen og mitokondrierstabilisering.

Det er vigtigt, at følgende undersøgelser finder, at østrogen udøver betydelige neurobeskyttende virkninger rettet mod mange af de mekanismer, der er involveret i ødelæggende sekundær hjerneskade ved TBI, herunder:

Hjerneiskæmi og reperfusion Intracerebral blødning (en hyppig komponent i traumatisk hjerneskade) Nedsat cerebral blodgennemstrømning Cerebral vasospasme Cerebral metabolisk dysfunktion, herunder mitokondriel dysfunktion med reduktion af ATP-produktion Cerebral excitotoksicitet og Blood Cerebral Hjernebarriere Cflammation Cflammation Hjernebarriere Cflammation

De beskyttende virkninger af østrogen kan indledningsvis virke kontraintuitive i lyset af de nylige WHI- og HERS-forsøg, som undersøgte langsigtet, oral, lav-dosis-indgivelse af østrogen hos ældre kvinder, signifikant postmenopausale. I modsætning hertil anvender den foreslåede undersøgelse en engangs genoplivningsdosis af IV østrogen administreret hurtigt efter skaden. Fra et sikkerhedssynspunkt er der hundrede millioner kvinders års sikkerhedsdata for østrogens kliniske brug, og sikker brug er blevet dokumenteret hos mænd med prostatacancer, uremisk blødning, levertransplantation og rygsøjlekirurgi. Eventuelle sikkerhedsproblemer, såsom koagulationseffekter fundet med langvarig, oralt administreret østrogen, ville ikke forventes, når det administreres én gang gennem en IV-dosis. Østrogen undgår, når det administreres IV, den første passage-effekt i leveren og udløser ikke de ER-α-medierede protrombotiske virkninger, der ses ved oral administration. Derfor menes det, at denne akutte intravenøse enkeltdosisindgivelse af østrogen vil give de beskyttende fordele set i dyreforsøg uden bivirkninger forbundet med langvarig oral brug hos mennesker.

Endelig er østrogen ikke det eneste kønssteroid, der er involveret i genoplivning. Mens østrogen har været det hyppigst undersøgte kønssteroid i dyregenoplivningsmodeller, menes progesteron også at have potentielle neurobeskyttende virkninger. Der er et nyligt offentliggjort klinisk pilotforsøg med IV progesteron som en akut genoplivningsterapi til TBI-patienter, hvilket indikerer potentielt lovende kliniske resultater uden negative sikkerhedsfund, og dermed også klargør dette kønssteroid til fremtidige multicenterforsøg.

Sammenfattende mener vi, at der er tvingende grunde til at vurdere østrogen som en akut intervention hos patienter med traumatisk hjerneskade givet fordelene vist i dyreforsøg med hjerneskade, og sikkerhedsdata hos mennesker ordineret østrogen til andre indikationer. Men vi er opmærksomme på, at der ikke er offentliggjorte data relateret til brug af en enkelt dosis IV østrogen hos tilskadekomne patienter i akutte omgivelser. Derfor har vi konceptualiseret vores forsøg med hyppig evaluering af patientsikkerhed gennem et organiseret datasikkerhedsovervågningsudvalg.

Potentielle deltagere omfatter patienter mellem 18 og 55 år, som er indlagt på Parkland Memorial Hospital eller Baylor University Medical Center med en formodet diagnose af alvorlig traumatisk hjerneskade. Denne unge befolkning blev valgt af flere grunde:

1. Denne population repræsenterer den hyppigste patient med TBI (ung).
2. Denne population bortfiltrerer konfoundere såsom kroniske, aldersrelaterede sygdomme. Ved indlæggelse på Akutafdelingen og evaluering af patienten i lyset af undersøgelseskriterier vil kvalificerede deltagere blive randomiseret til at modtage en enkelt dosis på 0,5 mg/kg Premarin® IV eller placebo. Et 7cc rør med blod og tilgængelig urin vil blive udtaget for basislinjeværdier før administration af studielægemidlet. De patienter, som kræver anbringelse af en ventrikulostomi af en neurokirurg til terapeutisk behandling, vil også have et 7cc reagensglas med blod og tilgængelig urin fra foley-kateteret, der trækkes på det tidspunkt, hvor ventrikulostomien placeres. Ved anbringelse af ventrikulostomien vil cerebral spinalvæske, som ellers ville blive kasseret, blive opsamlet. Disse væsker vil blive centrifugeret og frosset inden for en time efter opsamling, og blodet, cerebrospinalvæsken og urinen analyseres i batches for markører for skade og reparation. Disse prøver vil derefter blive opsamlet i rækkefølge efter et skema hver fjerde time i løbet af de første 24 timer, derefter hver 8. time i de følgende 4 dage. CSF-indsamling afsluttes tidligt, hvis ventrikulostomien fjernes af kliniske årsager. Klinisk-relevant patientforløb (såsom vitale tegn, Glasgow Coma Scale (GCS), partialtryk af kuldioxid i det arterielle blod (PaCO2), intrakranielt tryk (ICP) og temperatur), klinisk nødvendige indgreb, neuro-billeddannelsesresultater, og demografi vil blive overvåget og sporet.

For at vurdere længden af ​​tid i koma og orientering, vil vi administrere Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) dagligt, indtil patienten fuldfører testen, i op til 2 måneder.

Langsigtede neurologiske resultater vil blive målt ved udskrivelsen, 28 dage, 3 og 6 måneder efter skaden ved hjælp af handicapvurderingsskalaen, Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) og funktionel statusundersøgelse. Disse resultatmål vil blive indsamlet af forskningspersonalet via telefoninterviews, hvis patienten er blevet udskrevet. Disability Rating Scale (DRS), Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE og Functional Status Examination er velvaliderede i litteraturen til opfølgning hos patienter med TBI. Disse tests kan nemt administreres over telefonen til enten patienten eller plejepersonalet.