Elvytys endokrinologia: kerta-annos kliininen käyttö estrogeenitraumaattiseen aivovaurioon (RESCUE-TBI)

Varhaista estrogeenihoitoa on testattu lukemattomissa elvytysmalleissa TBI:stä ja aivohalvauksesta selkäydinvammaan, traumaan liittyvään verenvuotoon ja sepsikseen. Näissä skenaarioissa tutkimuksissa, joissa käytettiin vanhoja ja nuoria, uros- ja naaraseläimiä, havaittiin estrogeenin olevan hämmästyttävän tehokas hoitomuoto. Tärkeää on, että erilaiset eläintutkimukset, joissa tutkittiin aivovaurion kokoa radiologisen kuvantamisen ja kehittyneiden immunofluoresenssitekniikoiden avulla, ovat paljastaneet vamman jälkeen annetun IV estrogeenin merkittäviä suojaavia vaikutuksia, ja ne ovat havainneet vamman koon pienenemisen jopa 65 % niillä, jotka saavat estrogeenia verrattuna niihin, jotka eivät saa sitä. Lisäksi tämä myönteinen vaikutus näkyy kaikissa kehon kudoksissa sekä miehillä että naisilla. Vain yksi tunnistettu TBI-tutkimus ei ole tähän mennessä osoittanut samanlaista tehoa. TBI:n jyrsijämallissa havaittiin, että kaikki naaraat kaikissa kolmessa ryhmässä (jotka eivät saaneet hoitoa, lumelääkettä ja estrogeenia) kuolivat selittämättömästi.

Estrogeenin neuroprotektion mekanismit Estrogeenin käyttöä akuutin elvytyslääkkeenä vakavaan aivovammaan on tutkittu laajasti eläinmalleilla. Estrogeenin suojaavien vaikutusten mekanismeja on lukuisia, mukaan lukien hapettimien aiheuttamien vaurioiden leviämisen estäminen, anti-inflammatoriset ominaisuudet kaikissa kehon tärkeimmissä elimissä ja mitokondrioiden stabilointi.

Tärkeää on, että seuraavat tutkimukset osoittavat, että estrogeenilla on merkittäviä hermostoa suojaavia vaikutuksia, jotka kohdistuvat moniin mekanismeihin, jotka liittyvät tuhoisaan sekundaariseen aivovaurioon TBI:ssä, mukaan lukien:

Aivojen iskemia ja reperfuusio Aivojensisäinen verenvuoto (yleinen osa traumaattista aivovauriota) Aivojen verenvirtauksen heikkeneminen Aivojen vasospasmi Aivojen aineenvaihduntahäiriö, mukaan lukien mitokondrioiden toimintahäiriö ja ATP-tuotannon väheneminen.

Estrogeenin suojaavat vaikutukset voivat aluksi vaikuttaa haitallisilta äskettäisten WHI- ja HERS-tutkimusten valossa, joissa tutkittiin estrogeenin pitkäaikaista, oraalista, pieniannoksista antoa vanhemmilla, merkittävästi vaihdevuosien jälkeisillä naisilla. Sitä vastoin ehdotetussa tutkimuksessa käytetään kertaluonteista elvyttävää IV estrogeeniannosta, joka annetaan nopeasti vamman jälkeen. Turvallisuuden kannalta estrogeenin kliinisestä käytöstä on olemassa sadan miljoonan naisen vuoden turvallisuustiedot, ja turvallinen käyttö on dokumentoitu miehillä, joilla on eturauhassyöpä, ureeminen verenvuoto, maksansiirto ja selkäleikkaus. Mitään turvallisuusongelmia, kuten pitkäkestoisella, suun kautta annetulla estrogeenilla havaittuja hyytymisvaikutuksia, ei odoteta, kun se annetaan kerran IV-annoksen kautta. Suonensisäisesti annettu estrogeeni välttää ensikierron maksassa eikä laukaise ER-α-välitteisiä tromboottisia vaikutuksia, joita havaitaan suun kautta annettaessa. Siksi tuntuu, että tämä akuutti, IV-kerta-annos estrogeenia välittää eläinkokeissa havaitut suojaavat edut ilman sivuvaikutuksia, jotka liittyvät pitkäaikaiseen suun kautta tapahtuvaan käyttöön ihmisillä.

Lopuksi, estrogeeni ei ole ainoa elvytykseen liittyvä sukupuolisteroidi. Vaikka estrogeeni on ollut yleisimmin tutkittu sukupuolisteroidi eläinten elvytysmalleissa, myös progesteronilla uskotaan olevan mahdollisia hermostoa suojaavia vaikutuksia. Äskettäin on julkaistu kliininen pilottitutkimus IV progesteronista TBI-potilaiden akuuttina elvytyshoitona, mikä osoittaa mahdollisesti lupaavia kliinisiä tuloksia ilman negatiivisia turvallisuushavaintoja, mikä mahdollistaa myös tämän sukupuolisteroidin tulevia monikeskustutkimuksia varten.

Yhteenvetona uskomme, että on olemassa painavia syitä arvioida estrogeenia akuuttina interventiona traumaattisesta aivovauriosta kärsivillä potilailla, kun otetaan huomioon aivovaurion eläinkokeissa osoitettu hyöty ja turvallisuustiedot ihmisistä, joille estrogeenia on määrätty muihin käyttöaiheisiin. Mutta olemme tietoisia siitä, että ei ole julkaistu tietoja yksittäisen IV estrogeeniannoksen käytöstä loukkaantuneilla potilailla akuutissa tilanteessa. Siksi olemme konseptoineet kokeilumme arvioimalla säännöllisesti potilasturvallisuutta järjestäytyneen tietoturvallisuuden seurantakomitean kautta.

Mahdollisia osallistujia ovat 18–55-vuotiaat potilaat, jotka otetaan Parkland Memorial Hospital -sairaalaan tai Baylor University Medical Centeriin ja joiden oletetaan olevan vakava traumaattinen aivovaurio. Tämä nuori väestö valittiin useista syistä:

1. Tämä populaatio edustaa yleisintä TBI-potilasta (nuori).
2. Tämä populaatio suodattaa pois hämmennykset, kuten krooniset, ikään liittyvät sairaudet. Päivystykseen saapumisen ja potilaan arvioinnin jälkeen tutkimuskriteerien perusteella pätevät osallistujat satunnaistetaan saamaan kerta-annoksena 0,5 mg/kg Premarin® IV tai lumelääkettä. Ennen tutkimuslääkkeen antamista otetaan yksi 7 cc:n putki verta ja käytettävissä oleva virtsa. Niille potilaille, jotka tarvitsevat neurokirurgin ventrikulostomiaa terapeuttista hoitoa varten, on myös yksi 7 cc:n koeputki verta ja virtsaa foley-katetrista, joka on otettu ventrikulostomian asettamisen yhteydessä. Ventrikulostomian asettamisen yhteydessä kerätään aivo-selkäydinnestettä, joka muuten heitettäisiin pois. Nämä nesteet sentrifugoidaan ja pakastetaan tunnin kuluessa keräämisestä, ja veri, CSF ja virtsa analysoidaan erissä vamman ja korjauksen merkkiaineiden varalta. Nämä näytteet kerätään sitten sarjassa neljän tunnin välein ensimmäisten 24 tunnin aikana ja sen jälkeen 8 tunnin välein seuraavien 4 päivän ajan. CSF-keräys päättyy aikaisin, jos ventrikulostomia poistetaan kliinisistä syistä. Kliinisesti merkityksellinen potilaan edistyminen (kuten elintoiminnot, Glasgow'n koomaasteikko (GCS), hiilidioksidin osapaine valtimoveressä (PaCO2), kallonsisäinen paine (ICP) ja lämpötila), kliinisesti tarvittavat toimenpiteet, hermoston kuvantamistulokset, ja demografisia tietoja seurataan ja seurataan.

Kooman ja orientaation pituuden arvioimiseksi annamme Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) -testin päivittäin, kunnes potilas on läpäissyt testin onnistuneesti, enintään 2 kuukauden ajan.

Pidemmän aikavälin neurologiset tulokset mitataan kotiutuksen yhteydessä, 28 päivää, 3 ja 6 kuukautta vamman jälkeen käyttämällä vammaisuusluokitusasteikkoa, Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) -tutkimusta ja toiminnallisen tilan tutkimusta. Tutkimushenkilöstö kerää nämä tulosmittaukset puhelinhaastatteluilla, jos potilas on kotiutettu. Disability Rating Scale (DRS), Glasgow Outcome Scale -Extended GOSE ja Functional Status Examination ovat hyvin validoituja kirjallisuudessa TBI-potilaiden seurantaa varten. Nämä testit voidaan helposti antaa puhelimitse joko potilaalle tai hoitajalle.