Endocrinologia rianimativa: usi clinici a dose singola per lesioni cerebrali traumatiche da estrogeni (RESCUE-TBI)

Il trattamento precoce con estrogeni è stato testato in una miriade di modelli animali di rianimazione che vanno da TBI e ictus a lesioni del midollo spinale, emorragie correlate a traumi e sepsi. In questi scenari, gli studi che hanno utilizzato animali vecchi e giovani, maschi e femmine hanno scoperto che gli estrogeni sono una terapia straordinariamente efficace. È importante sottolineare che vari studi sugli animali che esaminano le dimensioni delle lesioni cerebrali tramite imaging radiologico e sofisticate tecniche di immunofluorescenza hanno rivelato effetti protettivi significativi dell'estrogeno IV somministrato dopo la lesione, notando diminuzioni delle dimensioni della lesione fino al 65% in coloro che ricevono estrogeni rispetto a quelli che non lo ricevono. Inoltre, questo effetto benefico è visibile in tutti i tessuti del corpo sia nei maschi che nelle femmine. Solo uno studio TBI identificato fino ad oggi non ha mostrato un'efficacia simile. Un modello di roditore di TBI ha scoperto che tutte le femmine, in tutti e tre i gruppi (quelle che non ricevevano alcun trattamento, placebo ed estrogeni) morivano inspiegabilmente.

Meccanismi di neuroprotezione degli estrogeni L'uso degli estrogeni come farmaco per la rianimazione acuta per gravi lesioni cerebrali è stato ampiamente studiato in modelli animali. I meccanismi degli effetti protettivi degli estrogeni sono numerosi, inclusa la prevenzione della propagazione del danno ossidante, le proprietà antinfiammatorie in tutti i principali organi del corpo e la stabilizzazione dei mitocondri.

È importante sottolineare che i seguenti studi rilevano che gli estrogeni esercitano effetti neuroprotettivi significativi mirati a molti dei meccanismi implicati nella devastante lesione cerebrale secondaria nel trauma cranico, tra cui:

Ischemia cerebrale e riperfusione Emorragia intracerebrale (una componente frequente della lesione cerebrale traumatica) Alterazione del flusso sanguigno cerebrale Vasospasmo cerebrale Disfunzione metabolica cerebrale, inclusa la disfunzione mitocondriale con riduzione della produzione di ATP Eccitotossicità cerebrale e conservazione della barriera ematoencefalica Lesione ossidante cerebrale Edema cerebrale Infiammazione cerebrale Apoptosi

Gli effetti protettivi degli estrogeni possono inizialmente sembrare controintuitivi alla luce dei recenti studi WHI e HERS che hanno studiato la somministrazione a lungo termine, per via orale, a basse dosi di estrogeni nelle donne anziane, significativamente in post-menopausa. Al contrario, lo studio proposto utilizza una dose rianimatrice una tantum di estrogeni IV somministrati rapidamente dopo la lesione. Dal punto di vista della sicurezza, ci sono cento milioni di anni di dati sulla sicurezza per l'uso clinico degli estrogeni, ed è stato documentato un uso sicuro negli uomini con cancro alla prostata, sanguinamento uremico, trapianto di fegato e chirurgia della colonna vertebrale. Eventuali problemi di sicurezza, come gli effetti di coagulazione rilevati con estrogeni somministrati per via orale a lungo termine, non sarebbero previsti se somministrati una volta attraverso una dose IV. L'estrogeno, quando somministrato per via endovenosa, evita l'effetto di primo passaggio nel fegato e non innesca gli effetti protrombotici mediati da ER-α osservati con la somministrazione orale. Pertanto, si ritiene che questa somministrazione acuta di una singola dose IV di estrogeni trasmetterà i benefici protettivi osservati negli studi sugli animali senza effetti collaterali implicati con l'uso orale a lungo termine nell'uomo.

Infine, gli estrogeni non sono l'unico steroide sessuale implicato nella rianimazione. Mentre l'estrogeno è stato lo steroide sessuale più frequentemente studiato nei modelli di rianimazione animale, si ritiene che anche il progesterone abbia potenziali effetti neuroprotettivi. Esiste uno studio pilota clinico pubblicato di recente sul progesterone IV come terapia di rianimazione acuta per i pazienti con trauma cranico, che indica risultati clinici potenzialmente promettenti senza risultati di sicurezza negativi, preparando così anche questo steroide sessuale per futuri studi multicentrici.

Riassumendo, riteniamo che vi siano valide ragioni per valutare l'estrogeno come intervento acuto nei pazienti con trauma cranico, dati i benefici dimostrati negli studi sugli animali sulla lesione cerebrale e i dati sulla sicurezza negli esseri umani a cui sono stati prescritti estrogeni per altre indicazioni. Ma siamo consapevoli del fatto che non ci sono dati pubblicati relativi all'uso di una singola dose di estrogeni IV in pazienti feriti in ambito acuto. Pertanto abbiamo concettualizzato il nostro studio con una valutazione frequente della sicurezza del paziente attraverso un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati organizzato.

I potenziali partecipanti includono pazienti di età compresa tra 18 e 55 anni che sono ricoverati al Parkland Memorial Hospital o al Baylor University Medical Center con una presunta diagnosi di grave lesione cerebrale traumatica. Questa giovane popolazione è stata scelta per diversi motivi:

1. Questa popolazione rappresenta il paziente più frequente con trauma cranico (giovani).
2. Questa popolazione filtra i fattori confondenti come le malattie croniche legate all'età. Dopo l'ammissione al pronto soccorso e la valutazione del paziente alla luce dei criteri dello studio, i partecipanti qualificati saranno randomizzati a ricevere una singola dose di 0,5 mg/kg di Premarin® IV o placebo. Verrà prelevata una provetta da 7 cc di sangue e urina disponibile per i valori basali prima della somministrazione del farmaco in studio. Quei pazienti che richiedono il posizionamento di una ventricolostomia da parte di un neurochirurgo per il trattamento terapeutico avranno anche una provetta da 7 cc di sangue e urina disponibile dal catetere di Foley prelevato al momento del posizionamento della ventricolostomia. Dopo il posizionamento della ventricolostomia, verrà raccolto il liquido cerebrospinale che altrimenti verrebbe scartato. Questi fluidi saranno centrifugati e congelati entro un'ora dalla raccolta e il sangue, il liquido cerebrospinale e l'urina saranno analizzati in lotti per i marcatori di lesioni e riparazione. Questi campioni verranno quindi raccolti in serie su un programma ogni quattro ore nelle prime 24 ore, quindi ogni 8 ore per i successivi 4 giorni. La raccolta del CSF terminerà presto se la ventricolostomia viene rimossa per motivi clinici. Progressi del paziente clinicamente rilevanti (come segni vitali, Glasgow Coma Scale (GCS), pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso (PaCO2), pressione intracranica (ICP) e temperatura), interventi clinicamente richiesti, risultati di neuro-imaging, e i dati demografici saranno monitorati e tracciati.

Per valutare la durata del coma e l'orientamento, somministreremo quotidianamente il Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) fino a quando il paziente non completa con successo il test, per un massimo di 2 mesi.

Gli esiti neurologici a lungo termine saranno misurati alla dimissione, 28 giorni, 3 e 6 mesi dopo l'infortunio utilizzando la Disability Rating Scale, il Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) e l'esame dello stato funzionale. Queste misure di risultati saranno raccolte dal personale di ricerca tramite interviste telefoniche se il paziente è stato dimesso. La Disability Rating Scale (DRS), la Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE e il Functional Status Examination sono ben validati in letteratura per il follow-up nei pazienti con trauma cranico. Questi test possono essere facilmente somministrati per telefono al paziente o al caregiver.