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Reanimations-Endokrinologie: Einzeldosis-Klinische Anwendungen für Östrogen-traumatische Hirnverletzung (RESCUE-TBI)

23. Oktober 2019 aktualisiert von: University of Texas Southwestern Medical Center

Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Auswirkungen einer Einzeldosis von intravenösem Premarin zur Behandlung schwerer traumatischer Hirnverletzungen

Allein in den Vereinigten Staaten wird jedes Jahr ein Drittel einer Million Menschen wegen einer traumatischen Hirnverletzung (TBI) ins Krankenhaus eingeliefert, von denen etwa 1/4 stirbt. Die meisten sind unter 30 Jahre alt. Nicht nur sind die Gesundheitskosten sowohl für die Erstversorgung als auch für die Rehabilitation enorm, auch der gesellschaftliche Verlust in Bezug auf die wirtschaftlichen Auswirkungen erreicht allein in den USA jährlich Milliarden von Dollar. Trotz Fortschritten bei neurochirurgischen Eingriffen und intensivmedizinischem Management erholen sich viele Überlebende nicht vollständig. Es wird angenommen, dass eine wesentliche Ursache für diese Mortalität und Morbidität auf potenziell vermeidbare Sekundärverletzungen zurückzuführen ist, nämlich oxidative Verletzungen, Entzündungen und Apoptose im Halbschatten (dem Bereich des Gehirns, der die primäre Läsion umgibt, der gefährdet, aber potenziell verwertbar ist). in den ersten Stunden nach dem schweren traumatischen Ereignis.

Trotz der derzeit düsteren Aussichten für viele dieser Patienten hat eine Reihe von Tierversuchen eine vielversprechende Lösung für das Problem der sekundären Verletzung gefunden, die bei schwerem SHT und anderen ähnlichen Prozessen auftritt, nämlich die frühzeitige Verabreichung von Östrogen, einem starken Antioxidans, entzündungshemmende und antiapoptotische Verbindung. Basierend auf diesen ermutigenden Ergebnissen aus Tierversuchen stellen die Forscher die Hypothese auf, dass eine frühzeitige Verabreichung von IV Premarin® bei Patienten mit schwerem SHT sekundäre Hirnverletzungen sicher reduzieren, die neurologischen Ergebnisse verbessern und das Überleben verbessern wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

Eine frühzeitige Östrogenbehandlung wurde in einer Vielzahl von Tiermodellen zur Wiederbelebung getestet, die von TBI und Schlaganfall bis hin zu Rückenmarksverletzungen, traumabedingten Blutungen und Sepsis reichen. In diesen Szenarien haben Studien mit alten und jungen, männlichen und weiblichen Tieren gezeigt, dass Östrogen eine auffallend wirksame Therapie ist. Wichtig ist, dass verschiedene Tierstudien, die die Größe von Hirnverletzungen durch radiologische Bildgebung und hochentwickelte Immunfluoreszenztechniken untersuchten, signifikante Schutzwirkungen von intravenös verabreichtem Östrogen nach der Verletzung gezeigt haben, wobei eine Verringerung der Verletzungsgröße von bis zu 65 % bei denjenigen festgestellt wurde, die Östrogen erhielten, im Vergleich zu denen, die es nicht erhielten. Darüber hinaus ist dieser positive Effekt in allen Körpergeweben sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu sehen. Nur eine bisher identifizierte TBI-Studie zeigte keine ähnliche Wirksamkeit. Ein Nagetiermodell von TBI fand heraus, dass alle Weibchen in allen drei Gruppen (diejenigen, die keine Behandlung, Placebo und Östrogen erhielten) auf unerklärliche Weise starben.

Mechanismen der Neuroprotektion von Östrogen Die Verwendung von Östrogen als Medikament zur akuten Wiederbelebung schwerer Hirnverletzungen wurde ausführlich in Tiermodellen untersucht. Die Mechanismen der Schutzwirkung von Östrogen sind zahlreich, einschließlich der Verhinderung der Ausbreitung von oxidativen Verletzungen, entzündungshemmende Eigenschaften in allen wichtigen Organen des Körpers und Stabilisierung der Mitochondrien.

Wichtig ist, dass die folgenden Studien zeigen, dass Östrogen signifikante neuroprotektive Wirkungen ausübt, die auf viele der Mechanismen abzielen, die an verheerenden sekundären Hirnverletzungen bei TBI beteiligt sind, einschließlich:

Hirnischämie und Reperfusion Intrazerebrale Blutung (eine häufige Komponente traumatischer Hirnverletzungen) Beeinträchtigter zerebraler Blutfluss Zerebraler Vasospasmus Zerebrale Stoffwechselstörung, einschließlich mitochondrialer Dysfunktion mit Verringerung der ATP-Produktion Zerebrale Exzitotoxizität und Erhaltung der Blut-Hirnbarriere Zerebrale Oxidansverletzung Zerebrales Ödem Zerebrale Entzündung Apoptose

Die schützende Wirkung von Östrogen mag angesichts der jüngsten WHI- und HERS-Studien, in denen die orale Langzeitverabreichung von Östrogen in niedriger Dosis bei älteren Frauen mit deutlichem Alter nach der Menopause untersucht wurde, zunächst kontraintuitiv erscheinen. Im Gegensatz dazu verwendet die vorgeschlagene Studie eine einmalige wiederbelebende Dosis von IV-Östrogen, die schnell nach der Verletzung verabreicht wird. Vom Sicherheitsstandpunkt aus gibt es Sicherheitsdaten aus hundert Millionen Frauenjahren für die klinische Anwendung von Östrogen, und die sichere Anwendung wurde bei Männern mit Prostatakrebs, urämischen Blutungen, Lebertransplantationen und Wirbelsäulenoperationen dokumentiert. Jegliche Sicherheitsbedenken, wie Gerinnungseffekte, die bei langfristig oral verabreichtem Östrogen festgestellt werden, sind nicht zu erwarten, wenn es einmal über eine IV-Dosis verabreicht wird. Östrogen vermeidet bei intravenöser Verabreichung den First-Pass-Effekt in der Leber und löst nicht die ER-α-vermittelten prothrombotischen Wirkungen aus, die bei oraler Verabreichung beobachtet werden. Daher wird davon ausgegangen, dass diese akute IV-Einzeldosisverabreichung von Östrogen die in Tierversuchen beobachteten Schutzvorteile ohne Nebenwirkungen vermitteln wird, die mit einer langfristigen oralen Anwendung beim Menschen verbunden sind.

Schließlich ist Östrogen nicht das einzige Sexualsteroid, das an der Wiederbelebung beteiligt ist. Während Östrogen das am häufigsten untersuchte Sexualsteroid in Wiederbelebungsmodellen bei Tieren ist, wird auch Progesteron angenommen, dass es potenzielle neuroprotektive Wirkungen hat. Es gibt eine kürzlich veröffentlichte klinische Pilotstudie mit i.v. Progesteron als akute Wiederbelebungstherapie für TBI-Patienten, die potenziell vielversprechende klinische Ergebnisse ohne negative Sicherheitsbefunde anzeigt, wodurch dieses Sexualsteroid auch für zukünftige multizentrische Studien vorbereitet wird.

Zusammenfassend glauben wir, dass es zwingende Gründe gibt, Östrogen als akute Intervention bei Patienten mit traumatischen Hirnverletzungen zu evaluieren, angesichts des Nutzens, der in Tierstudien zu Hirnverletzungen gezeigt wurde, und der Sicherheitsdaten bei Menschen, denen Östrogen für andere Indikationen verschrieben wurde. Uns ist jedoch bewusst, dass es keine veröffentlichten Daten zur Anwendung einer intravenösen Östrogen-Einzeldosis bei verletzten Patienten im akuten Setting gibt. Daher haben wir unsere Studie mit einer häufigen Bewertung der Patientensicherheit durch ein organisiertes Data Safety Monitoring Committee konzipiert.

Zu den potenziellen Teilnehmern gehören Patienten im Alter zwischen 18 und 55 Jahren, die mit der Verdachtsdiagnose einer schweren traumatischen Hirnverletzung in das Parkland Memorial Hospital oder das Baylor University Medical Center eingeliefert werden. Diese junge Bevölkerung wurde aus mehreren Gründen ausgewählt:

  1. Diese Population stellt den häufigsten Patienten mit TBI (jung) dar.
  2. Diese Population filtert Confounder wie chronische, altersbedingte Krankheiten heraus. Nach Aufnahme in die Notaufnahme und Beurteilung des Patienten anhand der Studienkriterien werden qualifizierte Teilnehmer randomisiert und erhalten eine Einzeldosis von 0,5 mg/kg Premarin® IV oder Placebo. Vor der Verabreichung des Studienmedikaments wird ein 7-ml-Röhrchen Blut und verfügbarer Urin für die Ausgangswerte entnommen. Patienten, die zur therapeutischen Behandlung eine Ventrikulostomie durch einen Neurochirurgen benötigen, erhalten zum Zeitpunkt der Platzierung der Ventrikulostomie auch ein 7-ml-Reagenzglas mit Blut und verfügbaren Urin aus dem Foley-Katheter. Nach dem Einsetzen der Ventrikulostomie wird Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit gesammelt, die andernfalls entsorgt würde. Diese Flüssigkeiten werden innerhalb einer Stunde nach der Entnahme zentrifugiert und eingefroren, und das Blut, der Liquor und der Urin werden chargenweise auf Anzeichen von Verletzungen und Reparaturen analysiert. Diese Proben werden dann in den ersten 24 Stunden alle vier Stunden und dann in den folgenden 4 Tagen alle 8 Stunden seriell entnommen. Die Liquorentnahme endet vorzeitig, wenn die Ventrikulostomie aus klinischen Gründen entfernt wird. Klinisch relevanter Patientenfortschritt (wie Vitalfunktionen, Glasgow Coma Scale (GCS), Kohlendioxidpartialdruck im arteriellen Blut (PaCO2), intrakranieller Druck (ICP) und Temperatur), klinisch erforderliche Eingriffe, Neuroimaging-Ergebnisse, und Demografie werden überwacht und verfolgt.

Zur Beurteilung der Koma- und Orientierungsdauer führen wir den Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) täglich durch, bis der Patient den Test erfolgreich abgeschlossen hat, für bis zu 2 Monate.

Längerfristige neurologische Ergebnisse werden bei der Entlassung, 28 Tage, 3 und 6 Monate nach der Verletzung unter Verwendung der Disability Rating Scale, des Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) und der Functional Status Examination gemessen. Diese Ergebnismessungen werden vom Forschungspersonal über Telefoninterviews erhoben, wenn der Patient entlassen wurde. Die Disability Rating Scale (DRS), die Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE und die Functional Status Examination sind in der Literatur für die Nachsorge bei Patienten mit TBI gut validiert. Diese Tests können entweder dem Patienten oder der Pflegekraft einfach per Telefon verabreicht werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75246
        • Baylor University Medical Center
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75235
        • Parkland Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 50 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Verdacht auf stumpfe Kopfverletzung
  2. Geschätztes Alter 18 - 50 Jahre
  3. Geschätzte Zeit zur Untersuchung der Arzneimittelverabreichung < 2 Stunden nach dem Trauma
  4. Glasgow Come Scale (GCS)-Score zwischen 3 und 8 vor Intubation und/oder Sedierung, aufgrund der Schwierigkeit der Mitarbeit des Patienten bei der Bewertung nach diesen Eingriffen.
  5. Systolischer Blutdruck > 90 mmHg
  6. Medizinische Behandlung in der Notaufnahme (ED) des Parkland Hospital oder der Notaufnahme des Baylor University Medical Center, Level I Trauma Centers in Dallas, Texas

Ausschlusskriterien:

  1. Rechtliche Anordnungen zur Nicht-Wiederbelebung (DNR) vor der Randomisierung.
  2. Bekannte Inhaftierte
  3. Status epilepticus vor Verabreichung des Studienmedikaments
  4. Durchdringendes Kopftrauma
  5. Geschätzte Zeit zur Untersuchung der Arzneimittelverabreichung > 2 Stunden nach dem Trauma
  6. Verletzungszeit unbekannt
  7. Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR) vor Verabreichung des Studienmedikaments
  8. Schwere Hypothermie (Verdacht auf T <28 °C)
  9. Ertrinken oder Asphyxie durch Erhängen
  10. Verbrennungen TBSA > 20 % bei Erwachsenen
  11. Bekannter Einschluss in eine andere Interventionsstudie im Zusammenhang mit diesem traumatischen Ereignis vor der Randomisierung
  12. Systolischer Blutdruck < oder = 90 mm Hg
  13. Bekannte Indikation für intravenöses Östrogen
  14. Bekannte Kontraindikation für Östrogen (männliches Geschlecht ist KEINE Kontraindikation)
  15. Anhaltender Pulsoximeter < 90
  16. Erkannte Rückenmarksverletzung vor Verabreichung des Studienmedikaments

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERVIERFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Premarin IV
Patienten wurden randomisiert, um eine Einzeldosis von 0,5 mg/kg Premarin® IV zu erhalten
Einmalige Dosis von Premarin IV
Andere Namen:
  • IV Östrogen
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Patienten, die randomisiert wurden, um eine Einzeldosis Placebo IV zu erhalten. Aufgrund der schwach gelben Farbe des rekonstituierten Premarin® wird die Placebo-Dosis mit 0,14 ml Durchstechflasche 1 von Infuvite Adult Multivitamin und 14 ml sterilem Wasser zubereitet, um eine ähnliche Farbe und ein ähnliches Volumen zu erzielen. Dieses Aliquot wird nur für diejenigen Studienpatienten verwendet, die randomisiert dem Placebo-Arm zugeteilt werden. Das Placebo-Volumen entspricht ungefähr dem Volumen, das der Patient erhalten hätte, wenn der Patient randomisiert dem Premarin-Arm zugeteilt worden wäre Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma.
Einmalige Placebo-Dosis
Andere Namen:
  • Laden Sie Multivitamin ein

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz, der den Galveston Orientation Amnesia Test (GOAT) innerhalb von 28 Tagen nach der Verletzung bestanden hat
Zeitfenster: 28 Tage
Der GOAT ist ein Maß für die frühe kognitive Erholung nach einer schweren traumatischen Verletzung. Der Score wird nach Prüfung durch medizinisches Fachpersonal hinsichtlich Personen-, Orts- und Zeitbezug ermittelt. Auf einer Skala von 0 bis 100 steht 76-100 für eine normale Erholung. Die Studie misst den Prozentsatz der Patienten, die den Galveston Orientation Amnesia Test (GOAT) innerhalb von 28 Tagen nach der Verletzung bestehen.
28 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
28-Tage-Mortalität
Zeitfenster: 28 Tage
Mortalität ist definiert als die Anzahl der Patienten, die vor 28 Tagen nach der Verletzung starben. Patienten, die sich 28 Tage nach der Verletzung noch im Krankenhaus befinden, gelten als am Leben. Die Studie untersucht die Rate der eingeschlossenen Patienten an jedem Arm, die vor 28 Tagen nach der Verletzung starben.
28 Tage
6-monatiger Glasgow Outcomes Scale-Extended (GOSE) Score
Zeitfenster: Bis zu 6 Monate nach der Verletzung
Die GOSE ist eine Skala für das funktionelle Ergebnis nach einer schweren traumatischen Verletzung. Die GOSE ist eine ordinale Variable mit den folgenden Kategorien: Tot, vegetativer Zustand, untere schwere Behinderung, obere schwere Behinderung, untere mittlere Behinderung, obere mittlere Behinderung, untere gute Erholung und obere gute Erholung. Der GOSE-Score wird durch ein strukturiertes Interview mit Fragen unter anderem zu Bewusstsein, Selbständigkeit innerhalb und außerhalb des Hauses, Sozial- und Freizeitaktivitäten und Rückkehr zum normalen Leben ermittelt. Eine höhere Punktzahl wird als besseres Ergebnis angesehen. Eine niedrigere Punktzahl zeigt ein schlechteres Ergebnis an. Die Skala ist 1-8, Stufe 1 Mindestpunktzahl, Stufe 8 Höchstpunktzahl.
Bis zu 6 Monate nach der Verletzung
Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) Free Survival
Zeitfenster: Tage 0-28
ARDS ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine Entzündung der Lunge gekennzeichnet ist. Die Studie misst die Anzahl der Tage am Leben und ohne ARDS innerhalb von 28 Tagen nach der Verletzung. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen sterben, wird der Wert 0 gegeben, ebenso Patienten, die 28 Tage leben, aber alle 28 Tage ARDS haben. Eine höhere Punktzahl weist auf eine bessere Prognose hin.
Tage 0-28

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Jane G Wigginton, MD, UT Southwestern Medical Center Dallas
  • Studienstuhl: Schmickers Rob, University of Washington

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2009

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Januar 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Mai 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Juli 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. September 2009

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

9. September 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

12. November 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Oktober 2019

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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NEIN

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Klinische Studien zur Premarin IV

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