Resuscitační endokrinologie: Jednodávkové klinické použití pro estrogen-traumatické poranění mozku (RESCUE-TBI)

Časná léčba estrogeny byla testována na mnoha zvířecích modelech resuscitace od TBI a mrtvice až po poranění míchy, krvácení související s traumatem a sepse. V těchto scénářích studie s použitím starých a mladých zvířat, samců a samic zjistily, že estrogen je nápadně účinná terapie. Důležité je, že různé studie na zvířatech zkoumající velikosti poranění mozku pomocí radiologického zobrazování a sofistikovaných imunofluorescenčních technik odhalily významné ochranné účinky IV estrogenu podávaného po poranění, přičemž zaznamenaly snížení velikosti poranění až o 65 % u těch, kteří dostávali estrogen ve srovnání s těmi, kteří jej nedostávali. Kromě toho je tento příznivý účinek pozorován ve všech tělesných tkáních u mužů i žen. Pouze jedna identifikovaná studie TBI dosud neprokázala podobnou účinnost. Model TBI na hlodavcích zjistil, že všechny samice ve všech třech skupinách (ty, které nedostávaly žádnou léčbu, placebo a estrogen) nevysvětlitelně zemřely.

Mechanismy estrogenové neuroprotekce Použití estrogenu jako léku pro akutní resuscitaci při těžkém poranění mozku bylo rozsáhle zkoumáno na zvířecích modelech. Mechanismy ochranných účinků estrogenu jsou četné, včetně prevence šíření oxidačního poškození, protizánětlivých vlastností ve všech hlavních orgánech v těle a stabilizace mitochondrií.

Důležité je, že následující studie zjistily, že estrogen má významné neuroprotektivní účinky zaměřené na mnoho mechanismů zapojených do devastujícího sekundárního poškození mozku u TBI, včetně:

Mozková ischémie a reperfuze Intracerebrální krvácení (častá složka traumatického poranění mozku) Porucha průtoku krve mozkem Spazmus mozkových cév Mozková metabolická dysfunkce, včetně mitochondriální dysfunkce se snížením produkce ATP Mozková excitotoxicita a krev Zachování mozkové bariéry Oxidační mozková příhoda Poranění Cerebrální Oxidant Poranění Cerebrální edém

Ochranné účinky estrogenu se mohou zpočátku jevit jako kontraintuitivní ve světle nedávných studií WHI a HERS, které studovaly dlouhodobé orální podávání nízkých dávek estrogenu u starších žen významně po menopauze. Na rozdíl od toho navrhovaná studie využívá jednorázovou resuscitační dávku IV estrogenu podávanou rychle po poranění. Z hlediska bezpečnosti existují údaje o bezpečnosti klinického použití estrogenu za sto milionů žen let a bezpečné použití bylo zdokumentováno u mužů s rakovinou prostaty, uremickým krvácením, transplantací jater a operací páteře. Jakékoli bezpečnostní obavy, jako jsou srážecí účinky zjištěné u dlouhodobě perorálně podávaného estrogenu, by se při jednorázovém podání intravenózní dávkou neočekávaly. Estrogen, když je podáván IV, zabraňuje efektu prvního průchodu játry a nespouští ER-a zprostředkované protrombotické účinky pozorované při perorálním podávání. Proto se má za to, že toto akutní, IV jednorázové podávání estrogenu zprostředkuje ochranné výhody pozorované ve studiích na zvířatech bez vedlejších účinků spojených s dlouhodobým perorálním užíváním u lidí.

A konečně, estrogen není jediným pohlavním steroidem zapojeným do resuscitace. Zatímco estrogen byl nejčastěji studovaným pohlavním steroidem na zvířecích modelech resuscitace, předpokládá se, že i progesteron má potenciální neuroprotektivní účinky. Nedávno byla zveřejněna klinická pilotní studie IV progesteronu jako akutní resuscitační terapie pro pacienty s TBI, která ukazuje na potenciálně slibné klinické výsledky bez negativních bezpečnostních zjištění, což také připravuje tento pohlavní steroid pro budoucí multicentrické studie.

Souhrnně se domníváme, že existují přesvědčivé důvody pro hodnocení estrogenu jako akutního zásahu u pacientů s traumatickým poraněním mozku vzhledem k přínosu prokázanému ve studiích poranění mozku na zvířatech a údajům o bezpečnosti u lidí předepsaných estrogen pro jiné indikace. Jsme si však vědomi, že neexistují žádné publikované údaje týkající se použití jedné dávky IV estrogenu u zraněných pacientů v akutním stavu. Proto jsme naši studii koncipovali s častým hodnocením bezpečnosti pacientů prostřednictvím organizovaného výboru pro monitorování bezpečnosti dat.

Mezi potenciální účastníky patří pacienti ve věku od 18 do 55 let, kteří jsou přijati do Parkland Memorial Hospital nebo Baylor University Medical Center s předpokládanou diagnózou těžkého traumatického poranění mozku. Tato mladá populace byla vybrána z několika důvodů:

1. Tato populace představuje nejčastějšího pacienta s TBI (mladí).
2. Tato populace filtruje zmatky, jako jsou chronické nemoci související s věkem. Po přijetí na pohotovost a vyhodnocení pacienta ve světle kritérií studie budou kvalifikovaní účastníci randomizováni tak, aby dostali jednu dávku 0,5 mg/kg Premarin® IV nebo placebo. Před podáním studovaného léku bude odebrána jedna 7cc zkumavka krve a dostupné moči pro základní hodnoty. Těm pacientům, kteří vyžadují zavedení ventrikulostomie neurochirurgem pro terapeutickou léčbu, bude v době zavedení ventrikulostomie odebrána také jedna zkumavka o objemu 7 ccm krve a dostupná moč z foleyova katétru. Po umístění ventrikulostomie bude odebrán mozkomíšní mok, který by byl jinak zlikvidován. Tyto tekutiny budou odstředěny a zmraženy do jedné hodiny po odběru a krev, CSF a moč budou analyzovány v dávkách na markery poranění a opravy. Tyto vzorky pak budou sériově odebírány podle plánu každé čtyři hodiny během prvních 24 hodin, poté každých 8 hodin po následující 4 dny. Odběr mozkomíšního moku bude ukončen předčasně, pokud je ventrikulostomie odstraněna z klinických důvodů. Klinicky relevantní pokrok pacienta (jako jsou vitální funkce, Glasgow Coma Scale (GCS), parciální tlak oxidu uhličitého v arteriální krvi (PaCO2), intrakraniální tlak (ICP) a teplota), klinicky požadované intervence, výsledky neurozobrazování, a demografické údaje budou sledovány a sledovány.

Pro posouzení délky doby v kómatu a orientace budeme denně podávat Galvestonův test orientace a amnézie (GOAT), dokud pacient test úspěšně nedokončí, po dobu až 2 měsíců.

Dlouhodobější neurologické výsledky budou měřeny při propuštění, 28 dní, 3 a 6 měsíců po zranění s využitím škály hodnocení postižení, rozšířeného skóre Glasgow (GOSE) a vyšetření funkčního stavu. Tato měření výsledků budou shromažďována výzkumným personálem prostřednictvím telefonických rozhovorů, pokud byl pacient propuštěn. Disability Rating Scale (DRS), Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE a Functional Status Examination jsou v literatuře dobře ověřeny pro sledování u pacientů s TBI. Tyto testy lze snadno provést po telefonu buď pacientovi, nebo pečovateli.