Endokrynologia resuscytacyjna: zastosowanie kliniczne pojedynczej dawki estrogenu w urazowym uszkodzeniu mózgu (RESCUE-TBI)

Wczesne leczenie estrogenami zostało przetestowane na niezliczonych zwierzęcych modelach resuscytacji, począwszy od TBI i udaru, po uszkodzenie rdzenia kręgowego, krwotok związany z urazem i posocznicę. W tych scenariuszach badania na starych i młodych, samcach i samicach wykazały, że estrogen jest uderzająco skuteczną terapią. Co ważne, różne badania na zwierzętach badające rozmiary urazów mózgu za pomocą obrazowania radiologicznego i zaawansowanych technik immunofluorescencyjnych ujawniły znaczące działanie ochronne dożylnego estrogenu podanego po urazie, odnotowując zmniejszenie rozmiaru urazu nawet o 65% u osób otrzymujących estrogen w porównaniu z tymi, które go nie otrzymały. Co więcej, ten korzystny efekt obserwuje się we wszystkich tkankach ciała zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet. Jak dotąd tylko jedno zidentyfikowane badanie TBI nie wykazało podobnej skuteczności. Model TBI na gryzoniach wykazał, że wszystkie samice we wszystkich trzech grupach (bez leczenia, placebo i estrogen) w niewytłumaczalny sposób zmarły.

Mechanizmy neuroprotekcji estrogenu Zastosowanie estrogenu jako leku do resuscytacji w przypadku ciężkiego uszkodzenia mózgu było szeroko badane na modelach zwierzęcych. Istnieje wiele mechanizmów działania ochronnego estrogenów, w tym zapobieganie szerzeniu się uszkodzeń oksydacyjnych, właściwości przeciwzapalne we wszystkich głównych narządach organizmu oraz stabilizacja mitochondriów.

Co ważne, poniższe badania wykazały, że estrogen wywiera znaczące działanie neuroprotekcyjne ukierunkowane na wiele mechanizmów zaangażowanych w wyniszczające wtórne uszkodzenie mózgu w TBI, w tym:

Niedokrwienie i reperfuzja mózgu Krwotok śródmózgowy (częsty składnik urazowego uszkodzenia mózgu) Upośledzony mózgowy przepływ krwi Skurcz naczyń mózgowych Dysfunkcja metaboliczna mózgu, w tym dysfunkcja mitochondriów z redukcją produkcji ATP Ekscytotoksyczność mózgowa i zachowanie bariery krew-mózg Uraz oksydacyjny mózgu Obrzęk mózgu Zapalenie mózgu Apoptoza

Ochronne działanie estrogenu może początkowo wydawać się sprzeczne z intuicją w świetle ostatnich badań WHI i HERS, w których badano długotrwałe, doustne podawanie małych dawek estrogenu starszym kobietom po menopauzie. W przeciwieństwie do tego proponowane badanie wykorzystuje jednorazową resuscytacyjną dawkę estrogenu podawanego dożylnie szybko po urazie. Z punktu widzenia bezpieczeństwa istnieją dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego stosowania estrogenu przez sto milionów kobiet, a bezpieczne stosowanie zostało udokumentowane u mężczyzn z rakiem prostaty, krwawieniem mocznicowym, przeszczepem wątroby i chirurgią kręgosłupa. Nie należy spodziewać się żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa, takich jak skutki krzepnięcia występujące w przypadku długotrwałego doustnego podawania estrogenu, gdy podaje się go jednorazowo w dawce dożylnej. Estrogen podawany dożylnie zapobiega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę i nie wywołuje efektów prozakrzepowych, w których pośredniczy ER-α, obserwowanych przy podawaniu doustnym. Dlatego uważa się, że to ostre, dożylne podanie pojedynczej dawki estrogenu przyniesie korzyści ochronne obserwowane w badaniach na zwierzętach bez skutków ubocznych związanych z długotrwałym doustnym stosowaniem u ludzi.

Wreszcie, estrogen nie jest jedynym sterydem płciowym zaangażowanym w resuscytację. Podczas gdy estrogen był najczęściej badanym sterydem płciowym w modelach resuscytacji zwierząt, uważa się, że progesteron również ma potencjalne działanie neuroprotekcyjne. Niedawno opublikowano pilotażowe badanie kliniczne progesteronu podawanego dożylnie jako ostrej terapii resuscytacyjnej pacjentów z TBI, które wskazuje na potencjalnie obiecujące wyniki kliniczne bez negatywnych wyników dotyczących bezpieczeństwa, tym samym przygotowując ten steryd płciowy do przyszłych badań wieloośrodkowych.

Podsumowując, uważamy, że istnieją przekonujące powody, aby oceniać estrogen jako doraźną interwencję u pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu, biorąc pod uwagę korzyści wykazane w badaniach uszkodzenia mózgu na zwierzętach oraz dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi przepisywanych estrogenom z innych wskazań. Jesteśmy jednak świadomi, że nie ma opublikowanych danych dotyczących stosowania pojedynczej dawki estrogenu dożylnego u pacjentów po urazach w stanie ostrym. Dlatego opracowaliśmy konceptualizację naszego badania z częstą oceną bezpieczeństwa pacjentów przez zorganizowany Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo Danych.

Potencjalni uczestnicy to pacjenci w wieku od 18 do 55 lat, którzy zostali przyjęci do szpitala Parkland Memorial Hospital lub Baylor University Medical Center z przypuszczalną diagnozą ciężkiego urazowego uszkodzenia mózgu. Ta młoda populacja została wybrana z kilku powodów:

1. Populacja ta reprezentuje najczęstszych pacjentów z TBI (młodych).
2. Ta populacja odfiltrowuje czynniki zakłócające, takie jak przewlekłe choroby związane z wiekiem. Po przyjęciu na oddział ratunkowy i ocenie pacjenta w świetle kryteriów badania, zakwalifikowani uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę 0,5 mg/kg Premarin® IV lub placebo. Jedna probówka o pojemności 7 cm3 z krwią i dostępnym moczem zostanie pobrana w celu uzyskania wartości wyjściowych przed podaniem badanego leku. Pacjenci, którzy wymagają założenia ventriculostomii przez neurochirurga w celu leczenia, będą mieli również jedną probówkę o pojemności 7 cm3 z krwią i dostępny mocz z cewnika Foleya pobranego w momencie zakładania ventriculostomii. Po umieszczeniu ventriculostomii zostanie pobrany płyn mózgowo-rdzeniowy, który w przeciwnym razie zostałby odrzucony. Płyny te zostaną odwirowane i zamrożone w ciągu jednej godziny od pobrania, a krew, płyn mózgowo-rdzeniowy i mocz będą analizowane partiami pod kątem oznak uszkodzeń i naprawy. Próbki te będą następnie pobierane seryjnie co cztery godziny przez pierwsze 24 godziny, a następnie co 8 godzin przez kolejne 4 dni. Pobieranie płynu mózgowo-rdzeniowego zakończy się wcześniej, jeśli ventriculostomia zostanie usunięta z powodów klinicznych. Klinicznie istotne postępy pacjenta (takie jak parametry życiowe, skala śpiączki Glasgow (GCS), ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla we krwi tętniczej (PaCO2), ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP) i temperatura), wymagane klinicznie interwencje, wyniki neuroobrazowania, a dane demograficzne będą monitorowane i śledzone.

W celu oceny długości czasu w śpiączce i orientacji będziemy codziennie przeprowadzać test orientacji i amnezji Galveston (GOAT), aż pacjent pomyślnie ukończy test, przez okres do 2 miesięcy.

Długoterminowe wyniki neurologiczne będą mierzone przy wypisie, 28 dni, 3 i 6 miesięcy po urazie z wykorzystaniem Skali Oceny Niepełnosprawności, Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) i Badania Stanu Funkcjonalnego. Te miary wyników zostaną zebrane przez personel badawczy za pośrednictwem wywiadów telefonicznych, jeśli pacjent został wypisany. Disability Rating Scale (DRS), Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE i Functional Status Examination zostały dobrze potwierdzone w piśmiennictwie do obserwacji pacjentów z TBI. Testy te można łatwo przeprowadzić przez telefon z pacjentem lub opiekunem.