蘇生内分泌学：エストロゲンによる外傷性脳損傷に対する単回投与の臨床的使用 (RESCUE-TBI)

初期のエストロゲン治療は、TBI や脳卒中から脊髄損傷、外傷関連の出血、敗血症に至るまで、無数の蘇生の動物モデルでテストされています。 これらのシナリオでは、老若男女の動物を使用した研究により、エストロゲンが非常に効果的な治療法であることがわかりました. 重要なことに、放射線画像と洗練された免疫蛍光技術を介して脳損傷のサイズを調べるさまざまな動物研究により、損傷後にエストロゲンを投与した場合の有意な保護効果が明らかになり、エストロゲンを投与された人では、投与されていない人に比べて最大 65% の損傷サイズの減少が認められました。 さらに、この有益な効果は、男性と女性の両方の体のすべての組織で見られます. これまでに特定されたTBI研究は1つだけで、同様の有効性が示されませんでした. TBIのげっ歯類モデルは、3つのグループすべて（治療を受けていないグループ、プラセボ、エストロゲンを投与されたグループ）のすべての女性が不可解に死亡したことを発見しました.

エストロゲンの神経保護のメカニズム 重度の脳損傷に対する急性蘇生薬としてのエストロゲンの使用は、動物モデルで広く研究されています。 エストロゲンの保護効果のメカニズムは多数あり、酸化損傷の伝播の防止、体内のすべての主要臓器における抗炎症特性、ミトコンドリアの安定化などがあります。

重要なことに、以下の研究では、エストロゲンがTBIの壊滅的な二次脳損傷に関与するメカニズムの多くを対象とした重要な神経保護効果を発揮することがわかりました。

脳虚血および再灌流 脳内出血（外傷性脳損傷の一般的な構成要素） 脳血流障害 脳血管痙攣 ATP 産生の減少を伴うミトコンドリア機能障害を含む脳代謝機能不全 脳興奮毒性および血液脳関門の維持 脳酸化傷害 脳浮腫 脳炎症 アポトーシス

エストロゲンの保護効果は、最近の WHI および HERS の試験に照らして、最初は直感に反するように見えるかもしれません。 対照的に、提案された研究は、損傷後に急速に投与されたIVエストロゲンの1回の蘇生用量を利用しています。 安全性の観点から、エストロゲンの臨床使用に関する女性の安全性データは 1 億年分あり、前立腺癌、尿毒症出血、肝臓移植、および脊椎手術を受けた男性での安全な使用が記録されています。 IV 用量で 1 回投与した場合、エストロゲンの長期経口投与で見られる凝固効果などの安全上の懸念は予想されません。 エストロゲンを IV 投与すると、肝臓での初回通過効果が回避され、経口投与で見られる ER-α を介した血栓形成促進効果が誘発されません。 したがって、このエストロゲンの急性 IV 単回投与は、ヒトでの長期経口使用に伴う副作用なしに、動物実験で見られた保護効果をもたらすと考えられます。

最後に、蘇生に関与する性ステロイドはエストロゲンだけではありません。 エストロゲンは動物蘇生モデルで最も頻繁に研究されている性ステロイドですが、プロゲステロンも潜在的な神経保護効果があると考えられています. 最近発表された、TBI患者の急性蘇生療法としてのIVプロゲステロンの臨床パイロット試験があり、これは否定的な安全性所見のない潜在的に有望な臨床結果を示しているため、将来の多施設試験のためにこの性ステロイドを準備しています.

要約すると、脳損傷の動物実験で実証された利点と、他の適応症のためにエストロゲンを処方されたヒトの安全性データを考慮すると、外傷性脳損傷患者の急性介入としてエストロゲンを評価する説得力のある理由があると考えています. しかし、急性期の負傷した患者への IV エストロゲンの単回投与に関するデータは公表されていません。 したがって、組織化されたデータ安全監視委員会を通じて患者の安全性を頻繁に評価することで、私たちの試験を概念化しました。

潜在的な参加者には、重度の外傷性脳損傷と推定される診断を受けて、パークランド記念病院またはベイラー大学医療センターに入院している 18 歳から 55 歳までの患者が含まれます。 この若い集団が選ばれた理由はいくつかあります。

1. この集団は、TBI (若い) の最も頻繁な患者を表します。
2. この母集団は、加齢に伴う慢性疾患などの交絡因子を除外します。 救急科に入院し、研究基準に照らして患者を評価すると、適格な参加者は、0.5 mg/kg Premarin® IV またはプラセボの単回投与を受けるように無作為化されます。 治験薬の投与前にベースライン値を得るために、7cc チューブ 1 本の血液と利用可能な尿を採取します。 治療的治療のために脳神経外科医による脳室造瘻術の配置が必要な患者には、脳室造瘻術が配置された時点で、7cc の血液試験管 1 本と、フォーリー カテーテルからの尿が利用可能になります。 脳室造瘻術の配置時に、そうでなければ廃棄される脳脊髄液が収集されます。 これらの体液は、収集後 1 時間以内に遠心分離および凍結され、血液、CSF、および尿は、損傷および修復のマーカーについてバッチで分析されます。 これらのサンプルは、最初の 24 時間は 4 時間ごとのスケジュールで連続的に収集され、その後 4 日間は 8 時間ごとに収集されます。 脳室造瘻が臨床上の理由で取り外された場合、CSF の収集は早期に終了します。 臨床的に関連する患者の進行状況 (バイタル サイン、グラスゴー コーマ スケール (GCS)、動脈血中の二酸化炭素分圧 (PaCO2)、頭蓋内圧 (ICP)、体温など)、臨床的に必要な介入、神経画像の結果、人口統計が監視および追跡されます。

昏睡状態と見当識障害の期間を評価するために、ガルベストン方向認識と健忘症テスト (GOAT) を、患者がテストを正常に完了するまで、最大 2 か月間毎日実施します。

長期の神経学的転帰は、障害評価尺度、グラスゴーアウトカムスコア拡張（GOSE）、および機能状態検査を利用して、退院時、損傷後28日、3か月および6か月で測定されます。 これらのアウトカム指標は、患者が退院した場合、電話インタビューを通じて研究スタッフによって収集されます。 Disability Rating Scale (DRS)、Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE、および Functional Status Examination は、TBI 患者のフォローアップに関する文献で十分に検証されています。 これらの検査は、電話で患者または介護者に簡単に実施できます。