Endocrinologia Ressuscitativa: Usos Clínicos de Dose Única para Lesão Cerebral Traumática por Estrogênio (RESCUE-TBI)

O tratamento precoce com estrogênio foi testado em uma miríade de modelos animais de ressuscitação, variando de TCE e acidente vascular cerebral a lesão da medula espinhal, hemorragia relacionada a trauma e sepse. Nesses cenários, estudos usando animais velhos e jovens, machos e fêmeas, descobriram que o estrogênio é uma terapia extremamente eficaz. É importante ressaltar que vários estudos em animais que examinaram o tamanho da lesão cerebral por meio de imagens radiológicas e técnicas sofisticadas de imunofluorescência revelaram efeitos protetores significativos do estrogênio IV administrado após a lesão, observando reduções no tamanho da lesão de até 65% naqueles que receberam estrogênio em comparação com aqueles que não o receberam. Além disso, esse efeito benéfico é observado em todos os tecidos do corpo, tanto em homens quanto em mulheres. Até o momento, apenas um estudo de TBI identificado não mostrou eficácia semelhante. Um modelo de TCE em roedores descobriu que todas as fêmeas, em todos os três grupos (aquelas que não receberam tratamento, placebo e estrogênio) morreram inexplicavelmente.

Mecanismos de neuroproteção do estrogênio O uso de estrogênio como droga de ressuscitação aguda para lesão cerebral grave tem sido extensivamente investigado em modelos animais. Os mecanismos dos efeitos protetores do estrogênio são numerosos, incluindo a prevenção da propagação da lesão oxidante, propriedades antiinflamatórias em todos os principais órgãos do corpo e estabilização das mitocôndrias.

É importante ressaltar que os estudos a seguir constatam que o estrogênio exerce efeitos neuroprotetores significativos direcionados a muitos dos mecanismos implicados na lesão cerebral secundária devastadora no TCE, incluindo:

Isquemia e reperfusão cerebral Hemorragia intracerebral (um componente frequente de lesão cerebral traumática) Fluxo sanguíneo cerebral prejudicado Vasospasmo cerebral Disfunção metabólica cerebral, incluindo disfunção mitocondrial com redução da produção de ATP Excitotoxicidade cerebral e preservação da barreira hematoencefálica Lesão por oxidantes cerebrais Edema cerebral Inflamação cerebral Apoptose

Os efeitos protetores do estrogênio podem inicialmente parecer contra-intuitivos à luz dos recentes estudos WHI e HERS que estudaram a administração oral de baixa dose de estrogênio a longo prazo em mulheres mais velhas, significativamente após a menopausa. Em contraste, o estudo proposto utiliza uma dose única de ressuscitação de estrogênio IV administrado rapidamente após a lesão. Do ponto de vista da segurança, há dados de segurança de cem milhões de mulheres por ano para o uso clínico do estrogênio, e o uso seguro foi documentado em homens com câncer de próstata, sangramento urêmico, transplante de fígado e cirurgia da coluna. Quaisquer preocupações de segurança, como efeitos de coagulação encontrados com estrogênio administrado por via oral a longo prazo, não seriam esperados quando administrados uma vez por meio de uma dose IV. O estrogênio, quando administrado IV, evita o efeito de primeira passagem no fígado e não desencadeia os efeitos pró-trombóticos mediados por ER-α observados com a administração oral. Portanto, acredita-se que esta administração IV aguda de dose única de estrogênio transmitirá os benefícios protetores observados em estudos com animais sem efeitos colaterais implicados com o uso oral de longo prazo em humanos.

Finalmente, o estrogênio não é o único esteróide sexual implicado na ressuscitação. Embora o estrogênio tenha sido o esteróide sexual mais frequentemente estudado em modelos de ressuscitação animal, acredita-se que a progesterona também tenha efeitos neuroprotetores potenciais. Há um ensaio clínico piloto recentemente publicado de progesterona IV como uma terapia de ressuscitação aguda para pacientes com TCE, o que indica resultados clínicos potencialmente promissores sem achados de segurança negativos, portanto, também preparando este esteróide sexual para futuros ensaios multicêntricos.

Em resumo, acreditamos que existem razões convincentes para avaliar o estrogênio como uma intervenção aguda em pacientes com lesão cerebral traumática, dado o benefício demonstrado em estudos com animais de lesão cerebral e dados de segurança em humanos com estrogênio prescrito para outras indicações. Mas estamos cientes de que não há dados publicados relacionados ao uso de uma única dose de estrogênio IV em pacientes traumatizados no cenário agudo. Portanto, conceituamos nosso estudo com avaliação frequente da segurança do paciente por meio de um comitê organizado de monitoramento de segurança de dados.

Os participantes em potencial incluem pacientes com idades entre 18 e 55 anos internados no Parkland Memorial Hospital ou no Baylor University Medical Center com um diagnóstico presumido de lesão cerebral traumática grave. Esta população jovem foi escolhida por vários motivos:

1. Esta população representa o paciente mais frequente com TCE (jovem).
2. Essa população filtra fatores de confusão, como doenças crônicas relacionadas à idade. Após admissão no Departamento de Emergência e avaliação do paciente à luz dos critérios do estudo, os participantes qualificados serão randomizados para receber uma dose única de 0,5 mg/kg de Premarin® IV ou placebo. Um tubo de 7 cc de sangue e urina disponível será coletado para valores basais antes da administração do medicamento do estudo. Aqueles pacientes que requerem a colocação de uma ventriculostomia por um neurocirurgião para tratamento terapêutico também terão um tubo de ensaio de 7 cc de sangue e urina disponível do cateter de foley retirado no momento em que a ventriculostomia é colocada. Após a colocação da ventriculostomia, o líquido cefalorraquidiano que de outra forma seria descartado será coletado. Esses fluidos serão centrifugados e congelados dentro de uma hora após a coleta, e o sangue, LCR e urina analisados ​​em lotes para marcadores de lesão e reparação. Essas amostras serão coletadas em série a cada quatro horas nas primeiras 24 horas e, a seguir, a cada 8 horas nos 4 dias seguintes. A coleta de LCR terminará precocemente se a ventriculostomia for removida por razões clínicas. Progresso do paciente clinicamente relevante (como sinais vitais, escala de coma de Glasgow (GCS), pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial (PaCO2), pressão intracraniana (ICP) e temperatura), intervenções clinicamente necessárias, resultados de neuroimagem, e dados demográficos serão monitorados e rastreados.

Para avaliação do tempo em coma e orientação, administraremos o Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) diariamente até que o paciente conclua o teste com sucesso, por até 2 meses.

Resultados neurológicos de longo prazo serão medidos na alta, 28 dias, 3 e 6 meses após a lesão, utilizando a Escala de Classificação de Incapacidade, Escore de Resultado Estendido de Glasgow (GOSE) e Exame do Estado Funcional. Essas medidas de resultados serão coletadas pela equipe de pesquisa por meio de entrevistas telefônicas se o paciente tiver recebido alta. A Escala de Avaliação de Incapacidade (DRS), Escala de Resultados de Glasgow-GOSE Estendida e Exame do Estado Funcional são bem validados na literatura para acompanhamento em pacientes com TCE. Esses testes podem ser facilmente administrados por telefone para o paciente ou para o cuidador.