Återupplivande endokrinologi: Klinisk användning i endos för östrogentraumatisk hjärnskada (RESCUE-TBI)

Tidig östrogenbehandling har testats i en myriad av djurmodeller för återupplivning, allt från TBI och stroke till ryggmärgsskada, traumarelaterad blödning och sepsis. I dessa scenarier fann studier med gamla och unga, manliga och kvinnliga djur att östrogen är en slående effektiv terapi. Viktigt är att olika djurstudier som undersöker storleken på hjärnskador via radiologisk avbildning och sofistikerade immunfluorescerande tekniker har avslöjat signifikanta skyddande effekter av IV östrogen givet efter skada, och noterar minskningar i skadans storlek med upp till 65% hos dem som får östrogen jämfört med de som inte får det. Dessutom ses denna gynnsamma effekt i alla kroppsvävnader hos både män och kvinnor. Endast en identifierad TBI-studie har hittills inte visat liknande effekt. En gnagarmodell av TBI fann att alla honor, i alla tre grupperna (de som inte fick någon behandling, placebo och östrogen) oförklarligt dog.

Mekanismer för östrogens neuroprotektion Användningen av östrogen som ett akut återupplivningsläkemedel för svår hjärnskada har undersökts omfattande i djurmodeller. Mekanismerna för östrogens skyddande effekter är många, inklusive förhindrande av spridning av oxidantskada, antiinflammatoriska egenskaper i alla större organ i kroppen och mitokondrierstabilisering.

Viktigt är att följande studier finner att östrogen utövar betydande neuroprotektiva effekter som syftar till många av de mekanismer som är inblandade i förödande sekundär hjärnskada vid TBI, inklusive:

Hjärnischemi och reperfusion Intracerebral blödning (en frekvent komponent av traumatisk hjärnskada) Nedsatt cerebralt blodflöde Cerebral Vasospasm Cerebral metabolisk dysfunktion, inklusive mitokondriell dysfunktion med minskning av ATP-produktionen Cerebral Excitotoxicitet och Blod Cerebral Hjärnbarriär Preservation Cflammation Cerebral Hjärnbarriär Cflammation

De skyddande effekterna av östrogen kan initialt tyckas vara kontraintuitiva i ljuset av de senaste WHI- och HERS-studierna som studerade långvarig, oral, lågdosadministrering av östrogen hos äldre kvinnor som är signifikant postmenopausala. Däremot använder den föreslagna studien en engångsdos av IV östrogen som administreras snabbt efter skadan. Ur säkerhetssynpunkt finns det hundra miljoner kvinnors år av säkerhetsdata för östrogens kliniska användning, och säker användning har dokumenterats hos män med prostatacancer, uremisk blödning, levertransplantation och ryggradskirurgi. Eventuella säkerhetsproblem, såsom koaguleringseffekter som upptäcks med långvarigt, oralt administrerat östrogen skulle inte förväntas vid administrering en gång genom en IV-dos. Östrogen, när det administreras IV, undviker första passage-effekten i levern och utlöser inte de ER-α-medierade protrombotiska effekterna som ses vid oral administrering. Därför anses det att denna akuta intravenösa endosadministrering av östrogen kommer att förmedla de skyddande fördelarna som setts i djurstudier utan biverkningar som är inblandade med långvarig oral användning hos människor.

Slutligen är östrogen inte den enda könssteroiden som är inblandad i återupplivning. Medan östrogen har varit den mest studerade könssteroiden i djurupplivningsmodeller, tros progesteron också ha potentiella neuroprotektiva effekter. Det finns en nyligen publicerad klinisk pilotstudie av IV-progesteron som en akut återupplivningsterapi för TBI-patienter, vilket indikerar potentiellt lovande kliniska resultat utan negativa säkerhetsfynd, vilket också gör denna könssteroid redo för framtida multicenterprövningar.

Sammanfattningsvis anser vi att det finns övertygande skäl att utvärdera östrogen som en akut intervention hos patienter med traumatisk hjärnskada med tanke på den nytta som påvisats i djurstudier av hjärnskada, och säkerhetsdata hos människor som ordinerats östrogen för andra indikationer. Men vi är medvetna om att det inte finns några publicerade data relaterade till användning av en enstaka dos av IV östrogen hos skadade patienter i den akuta miljön. Därför har vi konceptualiserat vår studie med frekvent utvärdering av patientsäkerhet genom en organiserad datasäkerhetsövervakningskommitté.

Potentiella deltagare inkluderar patienter mellan 18 och 55 år som är inlagda på Parkland Memorial Hospital eller Baylor University Medical Center med en förmodad diagnos av allvarlig traumatisk hjärnskada. Denna unga befolkning valdes av flera skäl:

1. Denna population representerar den vanligaste patienten med TBI (ung).
2. Denna population filtrerar bort konfounders som kroniska, åldersrelaterade sjukdomar. Vid inläggning på akutmottagningen och utvärdering av patienten i ljuset av studiekriterier kommer kvalificerade deltagare att randomiseras till att få en engångsdos på 0,5 mg/kg Premarin® IV eller placebo. Ett 7cc-rör med blod och tillgänglig urin kommer att dras för baslinjevärden före administrering av studieläkemedlet. De patienter som kräver placering av en ventrikulostomi av en neurokirurg för terapeutisk behandling kommer också att ha ett 7cc provrör med blod och tillgänglig urin från foley-katetern som dras vid den tidpunkt då ventrikulostomi placeras. Vid placering av ventrikulostomi kommer cerebral spinalvätska som annars skulle kastas att samlas upp. Dessa vätskor kommer att centrifugeras och frysas inom en timme efter insamling, och blodet, CSF och urinen analyseras i omgångar för markörer för skada och reparation. Dessa prover kommer sedan att samlas in i serie enligt ett schema var fjärde timme under de första 24 timmarna, sedan var 8:e timme under de följande fyra dagarna. CSF-insamlingen kommer att avslutas tidigt om ventrikulostomi tas bort av kliniska skäl. Kliniskt relevant patientframsteg (såsom vitala tecken, Glasgow Coma Scale (GCS), partialtryck av koldioxid i det arteriella blodet (PaCO2), intrakraniellt tryck (ICP) och temperatur), kliniskt nödvändiga interventioner, neuro-avbildningsresultat, och demografi kommer att övervakas och spåras.

För att bedöma hur lång tid det är i koma och orientering kommer vi att administrera Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) dagligen tills patienten har slutfört testet, i upp till 2 månader.

Långsiktiga neurologiska resultat kommer att mätas vid utskrivning, 28 dagar, 3 och 6 månader efter skadan med användning av Disability Rating Scale, Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) och Functional Status Examination. Dessa resultatmått kommer att samlas in av forskarpersonalen via telefonintervjuer om patienten har skrivits ut. Disability Rating Scale (DRS), Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE och Functional Status Examination är väl validerade i litteraturen för uppföljning av patienter med TBI. Dessa tester kan enkelt administreras via telefon till antingen patienten eller vårdgivaren.