Resuscitativ endokrinologi: Enkeltdose klinisk bruk for østrogen-traumatisk hjerneskade (RESCUE-TBI)

Tidlig østrogenbehandling har blitt testet i en myriade av dyremodeller for gjenopplivning, alt fra TBI og hjerneslag til ryggmargsskade, traumerelatert blødning og sepsis. I disse scenariene fant studier med gamle og unge, hann- og hunndyr at østrogen var en slående effektiv terapi. Viktigere er at forskjellige dyrestudier som undersøker hjerneskadestørrelser via radiologisk avbildning og sofistikerte immunfluorescerende teknikker har avslørt betydelige beskyttende effekter av IV-østrogen gitt etter skade, og noterer reduksjoner i skadestørrelse på opptil 65 % hos de som mottar østrogen sammenlignet med de som ikke får det. Videre er denne gunstige effekten sett i alt kroppsvev hos både menn og kvinner. Bare én identifisert TBI-studie til dags dato viste ikke lignende effekt. En gnagermodell av TBI fant at alle kvinner i alle tre gruppene (de som ikke fikk noen behandling, placebo og østrogen) døde på uforklarlig vis.

Mekanismer for østrogens nevrobeskyttelse Bruken av østrogen som et akutt gjenopplivningsmedikament for alvorlig hjerneskade har blitt grundig undersøkt i dyremodeller. Mekanismene for østrogens beskyttende effekter er mange, inkludert forebygging av forplantning av oksidantskade, antiinflammatoriske egenskaper i alle hovedorganer i kroppen og mitokondrierstabilisering.

Det er viktig at følgende studier finner at østrogen utøver betydelige nevrobeskyttende effekter rettet mot mange av mekanismene som er involvert i ødeleggende sekundær hjerneskade ved TBI, inkludert:

Hjerneiskemi og reperfusjon Intracerebral blødning (en hyppig komponent av traumatisk hjerneskade) Nedsatt cerebral blodstrøm Cerebral vasospasme Cerebral metabolsk dysfunksjon, inkludert mitokondriell dysfunksjon med reduksjon av ATP-produksjon Cerebral eksitotoksisitet og blodaperose Hjernebarriere Preservation Cflammation Hjernebarriere

De beskyttende effektene av østrogen kan i utgangspunktet virke kontraintuitive i lys av de nylige WHI- og HERS-studiene som studerte langsiktig, oral, lavdose-administrasjon av østrogen hos eldre kvinner, betydelig postmenopausale. I motsetning til dette bruker den foreslåtte studien en engangs gjenopplivningsdose av IV østrogen administrert raskt etter skaden. Fra et sikkerhetssynspunkt er det hundre millioner kvinners års sikkerhetsdata for østrogens kliniske bruk, og sikker bruk er dokumentert hos menn med prostatakreft, uremisk blødning, levertransplantasjon og ryggradskirurgi. Eventuelle sikkerhetsproblemer, slik som koagulasjonseffekter funnet med langvarig, oralt administrert østrogen, vil ikke forventes når det administreres én gang gjennom en IV-dose. Østrogen, når det administreres IV, unngår førstegangseffekten i leveren, og utløser ikke de ER-α-medierte protrombotiske effektene som sees ved oral administrering. Derfor antas det at denne akutte intravenøse enkeltdoseadministrasjonen av østrogen vil gi de beskyttende fordelene som er sett i dyrestudier uten bivirkninger implisert med langvarig oral bruk hos mennesker.

Endelig er østrogen ikke det eneste kjønnssteroidet som er involvert i gjenopplivning. Mens østrogen har vært det mest studerte kjønnssteroidet i gjenopplivningsmodeller for dyr, antas også progesteron å ha potensielle nevrobeskyttende effekter. Det er en nylig publisert klinisk pilotstudie av IV-progesteron som en akutt gjenopplivningsterapi for TBI-pasienter, som indikerer potensielt lovende kliniske resultater uten negative sikkerhetsfunn, og dermed også klargjøre dette sexsteroidet for fremtidige multisenterstudier.

Oppsummert mener vi at det er tvingende grunner til å vurdere østrogen som en akutt intervensjon hos pasienter med traumatisk hjerneskade gitt fordelen vist i dyrestudier av hjerneskade, og sikkerhetsdata hos mennesker foreskrevet østrogen for andre indikasjoner. Men vi er klar over at det ikke er publiserte data relatert til bruk av en enkelt dose IV østrogen hos skadede pasienter i akutt situasjon. Derfor har vi konseptualisert studien vår med hyppig evaluering av pasientsikkerhet gjennom en organisert datasikkerhetsovervåkingskomité.

Potensielle deltakere inkluderer pasienter mellom 18 og 55 år som er innlagt på Parkland Memorial Hospital eller Baylor University Medical Center med en antatt diagnose av alvorlig traumatisk hjerneskade. Denne unge befolkningen ble valgt av flere grunner:

1. Denne populasjonen representerer den hyppigste pasienten med TBI (ung).
2. Denne populasjonen filtrerer bort forstyrrelser som kroniske, aldersrelaterte sykdommer. Ved innleggelse til legevakten og evaluering av pasienten i lys av studiekriterier, vil kvalifiserte deltakere randomiseres til å motta en enkeltdose på 0,5 mg/kg Premarin® IV eller placebo. Ett 7cc rør med blod og tilgjengelig urin vil bli trukket for baseline-verdier før administrasjon av studiemedisin. De pasientene som krever plassering av en ventrikulostomi av en nevrokirurg for terapeutisk behandling, vil også ha ett 7cc reagensglass med blod og tilgjengelig urin fra foley-kateteret trukket på tidspunktet ventrikulostomien plasseres. Ved plassering av ventrikulostomi vil cerebral spinalvæske som ellers ville bli kassert, samles opp. Disse væskene vil bli sentrifugert og frosset innen én time etter innsamling, og blodet, cerebrospinalvæsken og urinen analyseres i batcher for markører for skade og reparasjon. Disse prøvene vil deretter bli tatt i serie etter en hver fjerde time i løpet av de første 24 timene, deretter hver 8. time i de påfølgende 4 dagene. CSF-innsamling vil avsluttes tidlig hvis ventrikulostomi fjernes av kliniske årsaker. Klinisk relevant pasientfremgang (som vitale tegn, Glasgow Coma Scale (GCS), partialtrykk av karbondioksid i det arterielle blodet (PaCO2), intrakranielt trykk (ICP) og temperatur), klinisk nødvendige intervensjoner, nevrobilderesultater, og demografi vil bli overvåket og sporet.

For å vurdere hvor lenge det er i koma og orientering, vil vi administrere Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) daglig inntil pasienten fullfører testen, i opptil 2 måneder.

Langsiktige nevrologiske utfall vil bli målt ved utskrivning, 28 dager, 3 og 6 måneder etter skade ved bruk av funksjonshemmingsskalaen, Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) og funksjonsstatusundersøkelse. Disse utfallsmålene vil bli samlet inn av forskningspersonalet via telefonintervjuer dersom pasienten er utskrevet. Disability Rating Scale (DRS), Glasgow Outcome Scale-Extended GOSE og Functional Status Examination er godt validert i litteraturen for oppfølging hos pasienter med TBI. Disse testene kan enkelt administreres over telefon til enten pasienten eller omsorgspersonen.