Endocrinologie de réanimation : utilisations cliniques à dose unique pour les lésions cérébrales traumatiques liées aux œstrogènes (RESCUE-TBI)

Le traitement précoce aux œstrogènes a été testé dans une myriade de modèles animaux de réanimation allant du TBI et de l'AVC aux lésions de la moelle épinière, aux hémorragies liées à un traumatisme et à la septicémie. Dans ces scénarios, des études utilisant des animaux âgés et jeunes, mâles et femelles, ont montré que l'œstrogène était une thérapie remarquablement efficace. Il est important de noter que diverses études animales examinant la taille des lésions cérébrales via l'imagerie radiologique et des techniques d'immunofluorescence sophistiquées ont révélé des effets protecteurs significatifs de l'œstrogène administré par voie intraveineuse après la blessure, notant une diminution de la taille de la blessure allant jusqu'à 65 % chez les personnes recevant des œstrogènes par rapport à celles qui n'en reçoivent pas. De plus, cet effet bénéfique est observé dans tous les tissus corporels chez les hommes et les femmes. Une seule étude TBI identifiée à ce jour n'a pas montré une efficacité similaire. Un modèle de TBI chez les rongeurs a révélé que toutes les femelles des trois groupes (celles qui ne recevaient aucun traitement, un placebo et des œstrogènes) mouraient inexplicablement.

Mécanismes de la neuroprotection des œstrogènes L'utilisation des œstrogènes comme médicament de réanimation aiguë pour les lésions cérébrales graves a fait l'objet d'études approfondies sur des modèles animaux. Les mécanismes des effets protecteurs des œstrogènes sont nombreux, y compris la prévention de la propagation des lésions oxydantes, les propriétés anti-inflammatoires dans tous les principaux organes du corps et la stabilisation des mitochondries.

Il est important de noter que les études suivantes montrent que les œstrogènes exercent des effets neuroprotecteurs significatifs visant de nombreux mécanismes impliqués dans les lésions cérébrales secondaires dévastatrices du TBI, notamment :

Ischémie cérébrale et reperfusion Hémorragie intracérébrale (une composante fréquente des lésions cérébrales traumatiques) Troubles du débit sanguin cérébral Vasospasme cérébral Dysfonctionnement métabolique cérébral, y compris dysfonctionnement mitochondrial avec réduction de la production d'ATP Excitotoxicité cérébrale et préservation de la barrière hémato-encéphalique Lésion oxydative cérébrale Œdème cérébral Inflammation cérébrale Apoptose

Les effets protecteurs des œstrogènes peuvent initialement sembler contre-intuitifs à la lumière des récents essais WHI et HERS qui ont étudié l'administration à long terme, par voie orale et à faible dose d'œstrogènes chez des femmes plus âgées, significativement post-ménopausées. En revanche, l'étude proposée utilise une dose de réanimation unique d'œstrogène IV administrée rapidement après la blessure. Du point de vue de la sécurité, il existe cent millions de femmes-années de données sur la sécurité de l'utilisation clinique des œstrogènes, et une utilisation sûre a été documentée chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate, d'hémorragies urémiques, d'une transplantation hépatique et d'une chirurgie de la colonne vertébrale. Aucun problème d'innocuité, tel que les effets de coagulation constatés avec les œstrogènes administrés par voie orale à long terme, ne devrait être attendu lorsqu'il est administré une fois par voie intraveineuse. L'œstrogène, lorsqu'il est administré par voie IV, évite l'effet de premier passage dans le foie et ne déclenche pas les effets pro-thrombotiques médiés par ER-α observés avec l'administration orale. Par conséquent, on pense que cette administration intraveineuse aiguë d'une dose unique d'oestrogène transmettra les avantages protecteurs observés dans les études animales sans effets secondaires impliqués par une utilisation orale à long terme chez l'homme.

Enfin, l'œstrogène n'est pas le seul stéroïde sexuel impliqué dans la réanimation. Alors que l'œstrogène a été le stéroïde sexuel le plus fréquemment étudié dans les modèles de réanimation animale, on pense également que la progestérone a des effets neuroprotecteurs potentiels. Il existe un essai clinique pilote récemment publié sur la progestérone IV en tant que thérapie de réanimation aiguë pour les patients TBI, qui indique des résultats cliniques potentiellement prometteurs sans résultats de sécurité négatifs, préparant ainsi également ce stéroïde sexuel pour de futurs essais multicentriques.

En résumé, nous pensons qu'il existe des raisons impérieuses d'évaluer les œstrogènes en tant qu'intervention aiguë chez les patients atteints de lésions cérébrales traumatiques, compte tenu des avantages démontrés dans les études animales sur les lésions cérébrales et des données de sécurité chez les humains qui prescrivent des œstrogènes pour d'autres indications. Mais nous sommes conscients qu'il n'y a pas de données publiées concernant l'utilisation d'une dose unique d'œstrogène IV chez les patients blessés en situation aiguë. Par conséquent, nous avons conceptualisé notre essai avec une évaluation fréquente de la sécurité des patients par le biais d'un comité de surveillance de la sécurité des données organisé.

Les participants potentiels comprennent des patients âgés de 18 à 55 ans qui sont admis au Parkland Memorial Hospital ou au Baylor University Medical Center avec un diagnostic présumé de lésion cérébrale traumatique grave. Cette population jeune a été choisie pour plusieurs raisons :

1. Cette population représente le patient le plus fréquent avec TCC (jeune).
2. Cette population filtre les facteurs de confusion tels que les maladies chroniques liées à l'âge. Lors de l'admission au service des urgences et de l'évaluation du patient à la lumière des critères de l'étude, les participants qualifiés seront randomisés pour recevoir une dose unique de 0,5 mg/kg de Premarin® IV ou un placebo. Un tube de 7 cc de sang et d'urine disponible sera prélevé pour les valeurs de référence avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients qui nécessitent la mise en place d'une ventriculostomie par un neurochirurgien pour un traitement thérapeutique auront également un tube à essai de 7 cc de sang et d'urine disponible à partir du cathéter de Foley prélevé au moment de la mise en place de la ventriculostomie. Lors de la mise en place de la ventriculostomie, le liquide céphalo-rachidien qui serait autrement jeté sera collecté. Ces fluides seront centrifugés et congelés dans l'heure suivant le prélèvement, et le sang, le LCR et l'urine seront analysés par lots pour détecter les marqueurs de blessure et de réparation. Ces échantillons seront ensuite prélevés en série toutes les quatre heures pendant les premières 24 heures, puis toutes les 8 heures pendant les 4 jours suivants. Le prélèvement de LCR se terminera prématurément si la ventriculostomie est retirée pour des raisons cliniques. Progrès du patient cliniquement pertinents (tels que les signes vitaux, l'échelle de Glasgow (GCS), la pression partielle de dioxyde de carbone dans le sang artériel (PaCO2), la pression intracrânienne (PIC) et la température), les interventions cliniquement requises, les résultats de la neuro-imagerie, et les données démographiques seront surveillées et suivies.

Pour évaluer la durée du coma et de l'orientation, nous administrerons quotidiennement le test d'orientation et d'amnésie de Galveston (GOAT) jusqu'à ce que le patient réussisse le test, jusqu'à 2 mois.

Les résultats neurologiques à plus long terme seront mesurés à la sortie, 28 jours, 3 et 6 mois après la blessure à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'incapacité, du Glasgow Outcome Score-Extended (GOSE) et de l'examen de l'état fonctionnel. Ces mesures de résultats seront collectées par le personnel de recherche via des entretiens téléphoniques si le patient a obtenu son congé. L'échelle d'évaluation de l'incapacité (DRS), l'échelle de résultats étendue de Glasgow (GOSE) et l'examen de l'état fonctionnel sont bien validés dans la littérature pour le suivi des patients atteints de TCC. Ces tests peuvent être facilement administrés par téléphone au patient ou au soignant.