Endocrinología de reanimación: usos clínicos de dosis única para la lesión cerebral traumática por estrógenos (RESCUE-TBI)

El tratamiento temprano con estrógenos se ha probado en una miríada de modelos animales de reanimación que van desde TBI y accidente cerebrovascular hasta lesión de la médula espinal, hemorragia relacionada con traumatismos y sepsis. En estos escenarios, los estudios que utilizaron animales viejos y jóvenes, machos y hembras, encontraron que el estrógeno es una terapia sorprendentemente efectiva. Es importante destacar que varios estudios en animales que examinaron el tamaño de las lesiones cerebrales a través de imágenes radiológicas y técnicas inmunofluorescentes sofisticadas han revelado efectos protectores significativos del estrógeno intravenoso administrado después de la lesión, y observaron disminuciones en el tamaño de la lesión de hasta un 65 % en quienes recibieron estrógeno en comparación con quienes no lo recibieron. Además, este efecto beneficioso se observa en todos los tejidos del cuerpo tanto en hombres como en mujeres. Solo un estudio de TBI identificado hasta la fecha no mostró una eficacia similar. Un modelo de TBI en roedores encontró que todas las hembras, en los tres grupos (aquellas que no recibieron tratamiento, placebo y estrógeno) murieron inexplicablemente.

Mecanismos de neuroprotección de los estrógenos El uso de estrógenos como fármaco de reanimación aguda para lesiones cerebrales graves ha sido ampliamente investigado en modelos animales. Los mecanismos de los efectos protectores del estrógeno son numerosos, incluida la prevención de la propagación del daño oxidante, las propiedades antiinflamatorias en todos los órganos principales del cuerpo y la estabilización de las mitocondrias.

Es importante destacar que los siguientes estudios encuentran que el estrógeno ejerce efectos neuroprotectores significativos dirigidos a muchos de los mecanismos implicados en la devastadora lesión cerebral secundaria en TBI, que incluyen:

Isquemia y reperfusión cerebral Hemorragia intracerebral (un componente frecuente de la lesión cerebral traumática) Deterioro del flujo sanguíneo cerebral Vasoespasmo cerebral Disfunción metabólica cerebral, incluida la disfunción mitocondrial con reducción de la producción de ATP Excitotoxicidad cerebral y preservación de la barrera hematoencefálica Lesión cerebral por oxidación Edema cerebral Inflamación cerebral Apoptosis

Los efectos protectores del estrógeno inicialmente pueden parecer contradictorios a la luz de los recientes ensayos WHI y HERS que estudiaron la administración oral a largo plazo de dosis bajas de estrógeno en mujeres mayores significativamente posmenopáusicas. Por el contrario, el estudio propuesto utiliza una dosis única de reanimación de estrógeno IV administrada rápidamente después de la lesión. Desde el punto de vista de la seguridad, hay cien millones de mujeres años de datos de seguridad para el uso clínico del estrógeno, y se ha documentado el uso seguro en hombres con cáncer de próstata, sangrado urémico, trasplante de hígado y cirugía de columna. Cualquier preocupación de seguridad, como los efectos de coagulación que se encuentran con el estrógeno administrado por vía oral a largo plazo, no se esperaría cuando se administra una vez a través de una dosis IV. El estrógeno, cuando se administra IV, evita el efecto de primer paso en el hígado y no desencadena los efectos protrombóticos mediados por ER-α observados con la administración oral. Por lo tanto, se considera que esta administración IV aguda de dosis única de estrógeno transmitirá los beneficios protectores observados en estudios con animales sin efectos secundarios implicados con el uso oral a largo plazo en humanos.

Finalmente, el estrógeno no es el único esteroide sexual implicado en la reanimación. Si bien el estrógeno ha sido el esteroide sexual estudiado con más frecuencia en modelos de reanimación animal, también se cree que la progesterona tiene efectos neuroprotectores potenciales. Hay un ensayo clínico piloto publicado recientemente de progesterona IV como terapia de reanimación aguda para pacientes con TBI, que indica resultados clínicos potencialmente prometedores sin hallazgos de seguridad negativos, por lo que también prepara este esteroide sexual para futuros ensayos multicéntricos.

En resumen, creemos que existen razones convincentes para evaluar el estrógeno como una intervención aguda en pacientes con lesión cerebral traumática dado el beneficio demostrado en estudios con animales de lesión cerebral y los datos de seguridad en humanos prescritos con estrógeno para otras indicaciones. Pero somos conscientes de que no hay datos publicados relacionados con el uso de una dosis única de estrógeno IV en pacientes lesionados en el entorno agudo. Por lo tanto, hemos conceptualizado nuestro ensayo con una evaluación frecuente de la seguridad del paciente a través de un Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos organizado.

Los posibles participantes incluyen pacientes entre las edades de 18 y 55 años que ingresan en el Parkland Memorial Hospital o en el Baylor University Medical Center con un presunto diagnóstico de lesión cerebral traumática grave. Esta población joven fue elegida por varias razones:

1. Esta población representa el paciente más frecuente con TCE (jóvenes).
2. Esta población filtra factores de confusión como enfermedades crónicas relacionadas con la edad. Tras la admisión al Departamento de Emergencias y la evaluación del paciente a la luz de los criterios del estudio, los participantes calificados serán aleatorizados para recibir una dosis única de 0,5 mg/kg de Premarin® IV o un placebo. Se extraerá un tubo de 7 cc de sangre y orina disponible para obtener los valores de referencia antes de la administración del fármaco del estudio. Aquellos pacientes que requieran la colocación de una ventriculostomía por parte de un neurocirujano para el tratamiento terapéutico también tendrán un tubo de ensayo de 7 cc de sangre y orina disponible del catéter foley extraído en el momento de la colocación de la ventriculostomía. Tras la colocación de la ventriculostomía, se recolectará líquido cefalorraquídeo que de otro modo sería desechado. Estos fluidos se centrifugarán y congelarán dentro de una hora de la recolección, y la sangre, el LCR y la orina se analizarán en lotes en busca de marcadores de lesión y reparación. Luego, estas muestras se recolectarán en serie cada cuatro horas durante las primeras 24 horas, luego cada 8 horas durante los siguientes 4 días. La recolección de LCR terminará antes de tiempo si se retira la ventriculostomía por razones clínicas. Progreso clínicamente relevante del paciente (como signos vitales, escala de coma de Glasgow (GCS), presión parcial de dióxido de carbono en la sangre arterial (PaCO2), presión intracraneal (PIC) y temperatura), intervenciones clínicamente requeridas, resultados de neuroimagen, y la demografía será monitoreada y rastreada.

Para evaluar el tiempo en coma y la orientación, administraremos la prueba de orientación y amnesia de Galveston (GOAT) diariamente hasta que el paciente complete con éxito la prueba, hasta por 2 meses.

Los resultados neurológicos a más largo plazo se medirán en el momento del alta, 28 días, 3 y 6 meses después de la lesión utilizando la escala de calificación de discapacidad, la puntuación de resultados ampliada de Glasgow (GOSE) y el examen del estado funcional. Estas medidas de resultados serán recopiladas por el personal de investigación a través de entrevistas telefónicas si el paciente ha sido dado de alta. La escala de calificación de discapacidad (DRS), la GOSE ampliada de la escala de resultados de Glasgow y el examen del estado funcional están bien validados en la literatura para el seguimiento de pacientes con TBI. Estas pruebas se pueden administrar fácilmente por teléfono al paciente o al cuidador.