소아 간 이식에서 rATG 유도 및 Tacrolimus 단일 요법

이 오픈 라벨 임상 시험은 스테로이드가 없는 Tacrolimus(TAC) 단일 요법의 약력학, 약리유전학 및 초기 효능과 안전성을 평가하고 소아에서 토끼 항인간 흉선 세포 글로불린(rATG, Genzyme, Cambridge, MA) 유도 후 최소화를 평가합니다. 소아 간 이식을 받은 성인. 간 이식을 받는 80명의 피험자(0-21세)가 등록됩니다. 생검으로 입증된 급성 세포 거부반응(ACR)의 발생률 및 중증도는 Tacrolimus 전혈 농도 <8 ng/ml에 도달하는 시간뿐만 아니라 1차 평가변수입니다. ACR의 예상 발생률은 50%이며 비연속 대상 집단에서 파생됩니다. IND(Investigational New Drug) 64555에서 동일한 요법을 받은 n=40). IND 64555 기간 동안 다른 동종이식에서 보고된 장기 거부 후유증이 간 이식에서 관찰되지 않았기 때문에 이러한 발생률은 허용됩니다. 이러한 위험은 간 동종이식의 고유한 재생 능력에 의해 더욱 무효화됩니다. 이 임상시험에는 OBSERVATIONAL 부문이 포함됩니다. 단일 센터 설정에서 소아 간 이식(LTx)의 수가 적기 때문에 스테로이드 + Tacrolimus의 기존 프로토콜을 받는 소아에서 기존 프로토콜의 상대적인 결과에 대한 정보는 알려져 있지 않습니다. 이 추가 모집의 목적은 단지 관찰입니다. 따라서 이러한 피험자는 무작위 배정되지 않습니다. 오히려 모든 유형의 환자를 연구함으로써 단일 치료 유도의 상대적인 위치를 이해하기 위해 가능한 모든 대상을 최대한 활용하기를 희망합니다. 차례로 이것은 후속 비교 무작위 시험의 기초가 될 것입니다.

이 프로토콜은 또한 초기 생검으로 입증된 거부반응의 유무에 따라 각 피험자에서 Tacrolimus(TAC) 유지 요법을 최소화하기 위해 명확하게 정의된 일정을 통합합니다.

2차 임상 종점은 다음과 같습니다.

3. 스테로이드 제거 시간. 4. 스테로이드 치료 기간. 5. 스테로이드 내성 거부. 6. 거대세포바이러스(CMV) 항원혈증(pp5) 및 CMV 질환 7. 엡스타인-바 바이러스(EBV) 바이러스혈증 8. 이식 후 림프증식성 장애(PTLD) 중탄산염 보충제, 저칼륨혈증제(안전 종점).

10. 첫 번째 거절까지의 시간

이차 약력학 및 약리유전체학적 종점은 1입니다. 간 이식 전과 1, 4, 12개월 후 말초 림프구 하위 집합의 종단 평가. 이것은 rATG로 고갈된 후 림프구 재구성의 패턴을 확립할 것입니다. 2. 주요 조직 적합성 영역에서 100,000개의 단일 뉴클레오티드 다형성의 유전 불균형. 이것은 모든 어린이와 생물학적 부모에서 이러한 단일 염기 다형성(SNP)의 이식 전 특성화를 수반할 것입니다. 예비 연구 결과 특정 SNP 상속 패턴의 식별을 기대하게 합니다. 이러한 패턴은 예측된 거부 위험에 따라 어린이에게 적절한 치료를 할당하기 위해 향후 연구에서 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 예측 거부자는 rATG+Tacrolimus와 함께 스테로이드를 투여받을 수 있는 반면 비 거부자는 스테로이드를 완전히 피할 수 있습니다.

연구 설계 및 방법:

연구 유형: 이것은 간 이식을 받는 소아에서 스테로이드가 없는 유도 면역억제에 대한 전향적 공개 라벨 평가입니다.

연구 모집단: 간 이식을 받는 0-21세 어린이.

정보에 입각한 동의: 이것은 PI 또는 그의 의사 공동 조사자가 얻을 것입니다.

무작위화: 해당 없음.

대조군: 해당 없음

테스트 그룹: rATG 전처리.

1. 아세트아미노펜 10 mg/kg 경구 + 디펜히드라민 1 mg/kg 정맥내 + 메틸프레드니솔론 2 mg/kg 정맥내 전처치.
2. rATG 5 mg/kg은 간 이식의 재관류 전 최소 4시간에 걸쳐 주입된 용량의 절반으로 간 이식 전에 시작됩니다. 총 투여량은 24시간 이상, 최소 8시간 이상 주입해야 합니다. LTx 이전에 필요한 양을 주입할 수 없는 경우 LTx 절차를 통해 계속 주입할 수 있습니다.

절차:

1. Tacrolimus는 경구로 체중 kg당 0.01mg에서 시작됩니다. 생검으로 입증된 거부 반응이 발생하지 않는 경우, Tacrolimus는 전혈 농도로 적정됩니다.

   1개월 12-15 ng/ml 2-3개월 8-12 ng/ml 4-6개월 5-8 ng/ml 6-12개월 <5 ng/ml

2. 이 최소화 프로토콜은 생검으로 입증된 급성 세포 거부반응이 발생하는 경우 3개월 지연됩니다. 예를 들어, 거부 반응이 발생하면 Tacrolimus는 1개월에 12-15ng/ml 수준으로 증가하고 스테로이드가 요법에 추가됩니다. 스테로이드는 거부 후 3개월 이내에 제거되며 위에서 설명한 대로 Tacrolimus 최소화가 재개됩니다. 이러한 프로토콜은 스테로이드가 없는 Tacrolimus와 함께 rATG 유도 접근법을 사용하든 스테로이드와 함께 Tacrolimus를 사용하든 관계없이 거부 시 치료 표준입니다.
3. 임상 프로토콜에 따른 실험실 테스트. 치료의 임상 표준은 감별 계수, 혈청 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, BUN, 크레아티닌 및 포도당, 총 빌리루빈, 아스파르트산 알라닌으로 구성된 간 기능 검사를 포함한 전체 혈구 수로 구성된 사후 LTx 모니터링 실험실을 수행할 때 따를 것입니다. 트랜스아미나제(ALT), 아스파르테이트 글루타민 트랜스아미나제(AST) 및 글루타밀 갈락토실 트랜스아미나제(GGT) 및 TAC 전혈 농도. 이러한 검사실 검사는 첫 달과 두 번째 달에는 적어도 매주, 세 번째 달에는 한 달에 두 번, 그 후부터 여섯 번째 달까지는 매달 한 번씩 실시합니다. 약력학 및 약리유전체학 연구에 필요한 추가 5ml는 항목 5, 6, 표 7에서 자세히 설명합니다.
4. 약리유전체학 연구는 SNP 어레이를 사용하여 100,000개의 SNP를 특성화하고 80명의 어린이 각각으로부터 LTx 이전에 얻은 전혈 3ml에서 추출한 DNA로 구성됩니다.

5. 표 7( . 다음을 위한 혈액 샘플링 전략: 림프구 서브세트뿐만 아니라 수지상 세포 유형 1 및 2를 측정할 약력학적 연구는 다음 표에 제시되어 있습니다(표 8). 동일한 혈액 샘플에서 얻은 0.1ml 인간 혈장에서도 rATG 농도를 측정합니다. 각 하위 집합의 절반 최대 고갈과 관련된 농도는 Hill 방정식을 기반으로 하는 약력학 모델에 의해 결정됩니다.

   이 분석은 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201에 있는 Rangos 연구 센터의 Rakesh Sindhi 박사 실험실에서 수행됩니다. 표본은 이식 실험실에 무기한 보관되며 수석 연구원인 Rakesh Sindhi 박사의 통제하에 있게 됩니다. 표본은 할당된 코드 번호를 포함하도록 저장되며 해당 코드 번호와 해당 피험자의 신원을 연결하는 정보는 별도의 안전한 장소에 보관됩니다. 표본은 식별자 없이 2차 조사자와 공유됩니다.

6. 급성 세포 거부반응을 배제하기 위해 임상 치료 표준에 따라 간 생검을 수행할 것입니다. 프로토콜 생검은 수행되지 않습니다.
7. 거부반응의 치료는 치료 표준에 따라 스테로이드 테이퍼로 구성됩니다. 이 표준에는 메틸프레드니솔론, 최대 30mg/kg 또는 이와 동등한 총 용량이 포함됩니다. 이 경우 TAC 전혈 농도는 거부반응 발생 후 1개월 동안 12-15ng/ml부터 시작하여 적정됩니다. 그 후, TAC 농도의 하향 적정 시점은 항목 3에 설명된 스키마를 따릅니다.
8. 스테로이드 내성 거부반응은 생검으로 입증된 급성 세포성 거부반응으로 메틸프레드니솔론 또는 이에 상응하는 약물에 반응하지 않는 것으로 정의됩니다.
9. 각 환자에 대한 후속 조치는 12개월입니다.
10. 모든 아동은 항바이러스 및 항폐포성 예방을 위한 표준 치료를 받게 됩니다.