Induzione di rATG e monoterapia con tacrolimus nel trapianto di fegato pediatrico

Questo studio clinico in aperto valuterà la farmacodinamica, la farmacogenomica e l'efficacia e la sicurezza iniziali della monoterapia con Tacrolimus (TAC) senza steroidi e la sua riduzione al minimo dopo l'induzione con coniglio, globulina anti-timocita umana (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) nei bambini e adulti con trapianto di fegato pediatrico. Saranno arruolati ottanta soggetti (0-21 anni) sottoposti a trapianto di fegato. L'incidenza e la gravità del rigetto cellulare acuto (ACR) comprovato da biopsia è un endpoint primario, così come il tempo per concentrazioni ematiche intere di Tacrolimus <8 ng/ml L'incidenza attesa di ACR è del 50% ed è derivata da una popolazione di soggetti non consecutivi ( n=40) che hanno ricevuto un regime identico in Investigational New Drug (IND) 64555. Questa incidenza è accettabile perché la sequela a lungo termine del rigetto riportata con altri alloinnesti non è stata osservata negli innesti di fegato durante IND 64555. Questi rischi sono ulteriormente annullati dalla capacità rigenerativa unica dell'allotrapianto di fegato. In questo studio viene incluso un braccio OSSERVATIVO. Poiché i numeri di trapianti di fegato pediatrici (LTx) sono piccoli in ogni singolo centro, non si conoscono informazioni sui risultati relativi su un protocollo convenzionale, nei bambini che ricevono il protocollo convenzionale di steroidi + Tacrolimus. Lo SCOPO di questo reclutamento aggiuntivo è solo OSSERVATIVO. Pertanto, questi soggetti NON saranno randomizzati. Piuttosto, studiando tutti i tipi di pazienti, speriamo di utilizzare al massimo tutti i soggetti disponibili, per comprendere il ruolo relativo dell'induzione monoterapeutica. A sua volta, questa sarà la base per uno studio comparativo randomizzato di follow-up.

Il protocollo incorpora anche un programma chiaramente definito per ridurre al minimo la terapia di mantenimento con Tacrolimus (TAC) in ciascun soggetto, in base alla presenza o all'assenza di rigetto precoce comprovato da biopsia.

Gli endpoint clinici secondari sono:

3. Tempo di eliminazione degli steroidi. 4. Durata del trattamento con steroidi. 5. Rigetto resistente agli steroidi. 6. Antigenemia da citomegalovirus (CMV) (pp5) e malattia da CMV 7. Viremia da virus di Epstein-barr (EBV) 8. Disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) 9. Frequenza d'uso di co-farmaci non immunosoppressivi - antiipertensivi, magnesio e integratori di bicarbonato, agenti ipokaliemici (endpoint di sicurezza).

10. Tempo al primo rifiuto

Gli endpoint farmacodinamici e farmacogenomici secondari sono 1. Valutazione longitudinale dei sottoinsiemi di linfociti periferici prima ea 1, 4 e 12 mesi dopo il trapianto di fegato. Ciò stabilirà il modello di ricostituzione dei linfociti dopo l'esaurimento con rATG. 2. Disequilibrio ereditario di 100.000 polimorfismi a singolo nucleotide nella regione di maggiore istocompatibilità. Ciò comporterà la caratterizzazione pre-trapianto di questi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in tutti i bambini e nei loro genitori biologici. Studi preliminari ci portano ad aspettarci l'identificazione di modelli specifici di ereditarietà degli SNP. Tali modelli potrebbero essere utilizzati in studi futuri per assegnare un trattamento appropriato ai bambini in base al rischio previsto di rigetto. Ad esempio, il predetto rifiuto potrebbe ricevere steroidi con rATG+Tacrolimus, mentre il non rifiuto potrebbe evitare completamente gli steroidi.

Disegno e metodi della ricerca:

Tipo di studio: questa è una valutazione prospettica, in aperto, dell'immunosoppressione di induzione senza steroidi nei bambini sottoposti a trapianto di fegato.

Popolazione in studio: bambini di età compresa tra 0 e 21 anni sottoposti a trapianto di fegato.

Consenso informato: questo sarà ottenuto dal PI o dai suoi co-ricercatori medici.

Randomizzazione: Non applicabile.

Gruppo di controllo: Non applicabile

Gruppo di test: pretrattamento rATG.

1. Premedicazione con paracetamolo 10 mg/kg per via orale + difenidramina 1 mg/kg per via endovenosa + metilprednisolone 2 mg/kg per via endovenosa.
2. rATG 5 mg/kg verrà iniziato prima del trapianto di fegato, con metà della dose infusa per almeno 4 ore, prima della riperfusione del trapianto di fegato. Dose totale da infondere nell'arco di 24 ore, ma non inferiore a 8 ore. Se la quantità richiesta non può essere infusa prima di LTx, può essere continuata attraverso la procedura LTx e successivamente.

Procedure:

1. Tacrolimus sarà iniziato a 0,01 mg per kg di peso corporeo per via orale. Se non si verifica un rigetto comprovato da biopsia, Tacrolimus sarà titolato alle concentrazioni di sangue intero:

   Mese 1 12-15 ng/ml Mesi 2-3 8-12 ng/ml Mese 4-6 5-8 ng/ml Mesi 6-12 <5 ng/ml

2. Questo protocollo di minimizzazione sarà ritardato di 3 mesi se si verifica un rigetto cellulare acuto dimostrato dalla biopsia. Ad esempio, in caso di rigetto, il tacrolimus viene aumentato ai livelli del mese 1 di 12-15 ng/ml e gli steroidi vengono aggiunti al regime. Gli steroidi verranno eliminati entro 3 mesi dal rigetto e la minimizzazione del Tacrolimus riprenderà come descritto sopra. Questi protocolli sono i nostri standard di cura in caso di rigetto, sia che usiamo l'approccio di induzione rATG con Tacrolimus senza steroidi, o Tacrolimus con steroidi.
3. Test di laboratorio secondo protocollo clinico. Lo standard clinico di cura sarà seguito nell'esecuzione di laboratori di monitoraggio post-LTx consistenti in emocromo completo con conteggio differenziale, sodio sierico, potassio, cloruro, bicarbonato, azotemia, creatinina e glucosio e test di funzionalità epatica costituiti da bilirubina totale, aspartato alanina transaminasi (ALT), aspartato glutammina transaminasi (AST) e glutamil galattosil transaminasi (GGT) e concentrazioni di TAC nel sangue intero. Questi test di laboratorio vengono eseguiti almeno una volta alla settimana nel primo e nel secondo mese, due volte al mese nel terzo mese e mensilmente fino al sesto mese. I 5 ml extra necessari per gli studi farmacodinamici e farmacogenomici sono discussi ulteriormente nei punti 5 e 6 e nella Tabella 7.
4. Gli studi di farmacogenomica consisteranno nella caratterizzazione di 100.000 SNP utilizzando un array di SNP e DNA estratto da 3 ml di sangue intero ottenuto pre-LTx, da ognuno di 80 bambini.

5. Tabella 7 (che si trova in . Strategia di campionamento del sangue per: gli studi farmacodinamici che misureranno i sottoinsiemi di linfociti e le cellule dendritiche di tipo 1 e 2 sono mostrati nella tabella seguente (tabella 8). La concentrazione di rATG sarà misurata anche in 0.1 ml di plasma umano ottenuto dallo stesso campione di sangue. La concentrazione associata alla deplezione semi-massimale di ciascun sottogruppo sarà determinata mediante modelli farmacodinamici basati sulle equazioni di Hill.

   Questo test sarà effettuato nei laboratori del Dr. Rakesh Sindhi presso il Rangos Research Center a 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. I campioni saranno conservati nel laboratorio di trapianto a tempo indeterminato e saranno sotto il controllo del ricercatore principale, il dottor Rakesh Sindhi. I campioni saranno conservati per includere i numeri di codice assegnati e le informazioni che collegano questi numeri di codice alle identità dei soggetti corrispondenti saranno conservate in un luogo separato e sicuro. I campioni saranno condivisi con investigatori secondari senza identificatori.

6. La biopsia epatica verrà eseguita secondo lo standard clinico di cura, per escludere il rigetto cellulare acuto. Non verranno eseguite biopsie di protocollo.
7. Il trattamento del rigetto consiste in una riduzione graduale degli steroidi secondo lo standard di cura. Questo standard include il metilprednisolone, dose totale fino a 30 mg/kg, o il suo equivalente. In tal caso, le concentrazioni di TAC nel sangue intero saranno titolate a partire da 12-15 ng/ml durante il mese 1 successivo all'evento di rigetto. Successivamente, la tempistica della titolazione verso il basso delle concentrazioni di TAC seguirà lo schema delineato al punto 3.
8. Il rigetto resistente agli steroidi è definito come rigetto cellulare acuto dimostrato da biopsia che non risponde al metilprednisolone o al suo equivalente.
9. Il follow-up per ciascun paziente è di 12 mesi.
10. Tutti i bambini riceveranno cure standard per la profilassi antivirale e antipneumocistica