Indução de rATG e monoterapia com tacrolimo em transplante hepático pediátrico

Este ensaio clínico aberto avaliará a farmacodinâmica, farmacogenômica e eficácia precoce e segurança da monoterapia com Tacrolimus (TAC) sem esteróides e sua minimização após indução com coelho, globulina anti-timócito humano (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) em crianças e adultos com transplante hepático pediátrico. Oitenta indivíduos (0-21 anos) recebendo transplante de fígado serão inscritos. A incidência e gravidade da rejeição celular aguda (ACR) comprovada por biópsia é um desfecho primário, bem como o tempo para concentrações de Tacrolimus no sangue total <8 ng/ml A incidência esperada de ACR é de 50% e é derivada de uma população de sujeitos não consecutivos ( n=40) que receberam um regime idêntico em Investigational New Drug (IND) 64555. Essa incidência é aceitável porque a sequela de rejeição de longo prazo relatada com outros aloenxertos não foi observada em enxertos de fígado durante o IND 64555. Esses riscos são ainda negados pela capacidade regenerativa única do aloenxerto hepático. Um braço OBSERVACIONAL está sendo incluído neste estudo. Como o número de transplantes hepáticos pediátricos (LTx) é pequeno em qualquer centro único, nenhuma informação é conhecida sobre os resultados relativos em um protocolo convencional, em crianças recebendo o protocolo convencional de esteroides+Tacrolimus. O OBJETIVO deste recrutamento adicional é OBSERVACIONAL, apenas. Portanto, esses indivíduos NÃO serão randomizados. Em vez disso, ao estudar todos os tipos de pacientes, esperamos utilizar ao máximo todos os assuntos disponíveis para entender o lugar relativo da indução monoterapêutica. Por sua vez, esta será a base para um estudo randomizado comparativo de acompanhamento.

O protocolo também incorpora um cronograma claramente definido para minimizar a terapia de manutenção com Tacrolimus (TAC) em cada indivíduo, com base na presença ou ausência de rejeição precoce comprovada por biópsia.

Os endpoints clínicos secundários são:

3. Hora de eliminar os esteróides. 4. Duração do tratamento com esteroides. 5. Rejeição resistente a esteroides. 6. Antigenemia por citomegalovírus (CMV) (pp5) e doença por CMV 7. Viremia por vírus Epstein-barr (EBV) 8. Distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD) 9. Frequência de uso de co-medicações não imunossupressoras - anti-hipertensivos, magnésio e suplementos de bicarbonato, agentes hipocalêmicos (ponto final de segurança).

10. Tempo para a primeira rejeição

Os endpoints secundários farmacodinâmicos e farmacogenômicos são 1. Avaliação longitudinal de subconjuntos de linfócitos periféricos antes e 1, 4 e 12 meses após o transplante de fígado. Isso estabelecerá o padrão de reconstituição de linfócitos após a depleção com rATG. 2. Desequilíbrio de herança de 100.000 polimorfismos de nucleotídeo único na região principal de histocompatibilidade. Isso implicará na caracterização pré-transplante desses polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em todas as crianças e seus pais biológicos. Estudos preliminares nos levam a esperar a identificação de padrões específicos de resultados de herança de SNPs. Tais padrões podem ser usados ​​em estudos futuros para alocar tratamento adequado para crianças com base no risco previsto de rejeição. Por exemplo, o rejeitador previsto poderia receber esteroides com rATG+Tacrolimus, enquanto o não rejeitador poderia evitar completamente os esteroides.

Projeto de Pesquisa e Métodos:

Tipo de estudo: Esta é uma avaliação prospectiva, aberta, de imunossupressão de indução livre de esteróides em crianças que recebem transplante de fígado.

População do estudo: Crianças de 0 a 21 anos recebendo transplante hepático.

Consentimento informado: será obtido pelo PI ou seus médicos co-investigadores.

Randomização: Não aplicável.

Grupo de controle: Não aplicável

Grupo de teste: pré-tratamento com rATG.

1. Pré-medicação com paracetamol 10 mg/kg VO + difenidramina 1 mg/kg IV + metilprednisolona 2 mg/kg IV.
2. rATG 5 mg/kg será iniciado antes do transplante hepático, com metade da dose infundida por pelo menos 4 horas, antes da reperfusão do enxerto hepático. Dose total a ser infundida em 24 horas, mas não menos que 8 horas. Se a quantidade necessária não puder ser infundida antes do LTx, ela pode continuar durante o procedimento de LTx e posteriormente.

Procedimentos:

1. O tacrolimus será iniciado com 0,01 mg por kg de peso corporal por via oral. Se a rejeição comprovada por biópsia não ocorrer, o Tacrolimus será titulado para concentrações no sangue total:

   Mês 1 12-15 ng/ml Meses 2-3 8-12 ng/ml Mês 4-6 5-8 ng/ml Meses 6-12 <5 ng/ml

2. Este protocolo de minimização será adiado por 3 meses se ocorrer rejeição celular aguda comprovada por biópsia. Por exemplo, se ocorrer rejeição, o Tacrolimus é aumentado para os níveis do mês 1 de 12-15 ng/ml e esteróides adicionados ao regime. Os esteróides serão eliminados dentro de 3 meses após a rejeição e a minimização do Tacrolimus será retomada conforme descrito acima. Esses protocolos são nossos padrões de cuidado em caso de rejeição, quer usemos a abordagem de indução rATG com Tacrolimus sem esteróides ou Tacrolimus com esteróides.
3. Exames laboratoriais conforme protocolo clínico. O padrão clínico de atendimento será seguido na realização de exames laboratoriais de monitoramento pós-LTx que consistem em hemograma completo com contagem diferencial, sódio sérico, potássio, cloreto, bicarbonato, BUN, creatinina e glicose e testes de função hepática que consistem em bilirrubina total, aspartato alanina transaminase (ALT), aspartato glutamina transaminase (AST) e glutamil galactosil transaminase (GGT) e concentrações sanguíneas totais de TAC. Esses testes laboratoriais são realizados pelo menos semanalmente no primeiro e segundo meses, duas vezes por mês no terceiro mês e mensalmente a partir daí até o sexto mês. Os 5 ml extras necessários para estudos farmacodinâmicos e farmacogenômicos são discutidos mais adiante nos itens 5 e 6 e na Tabela 7.
4. Os estudos farmacogenômicos consistirão na caracterização de 100.000 SNPs utilizando um array de SNPs e DNA extraído de 3 ml de sangue total obtido pré-LTx, de cada uma das 80 crianças.

5. Tabela 7 (localizada em . A estratégia de amostragem de sangue para: estudos farmacodinâmicos que medirão os subconjuntos de linfócitos, bem como as células dendríticas tipos 1 e 2, são apresentadas na tabela a seguir (tabela 8). A concentração de rATG também será medida em 0,1 ml de plasma humano obtido da mesma amostra de sangue. A concentração associada à metade da depleção máxima de cada subconjunto será determinada por modelos farmacodinâmicos baseados nas equações de Hill.

   Este ensaio será realizado nos laboratórios do Dr. Rakesh Sindhi no Rangos Research Center em 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. As amostras serão armazenadas no laboratório de transplante por tempo indeterminado e estarão sob o controle do investigador principal, Dr. Rakesh Sindhi. As amostras serão armazenadas para incluir os números de código atribuídos e as informações que vinculam esses números de código às identidades dos indivíduos correspondentes serão mantidas em um local seguro e separado. As amostras serão compartilhadas com investigadores secundários sem identificadores.

6. A biópsia hepática será realizada de acordo com o padrão clínico de atendimento, para descartar a rejeição celular aguda. Nenhuma biópsia de protocolo será realizada.
7. O tratamento da rejeição consiste na redução gradual de esteroides de acordo com o padrão de atendimento. Este padrão inclui metilprednisolona, ​​dose total de até 30 mg/kg, ou seu equivalente. Se isso ocorrer, as concentrações de TAC no sangue total serão tituladas começando com 12-15 ng/ml durante o mês 1 após o evento de rejeição. A partir daí, o tempo de titulação descendente das concentrações de TAC seguirá o esquema descrito no item 3.
8. A rejeição resistente a esteroides é definida como rejeição celular aguda comprovada por biópsia que não responde à metilprednisolona ou equivalente.
9. O seguimento de cada paciente é de 12 meses.
10. Todas as crianças receberão tratamento padrão para profilaxia antiviral e antipneumocística