rATG-inductie en tacrolimus-monotherapie bij pediatrische levertransplantatie

Deze open-label klinische studie zal de farmacodynamiek, farmacogenomica en vroege werkzaamheid en veiligheid evalueren van steroïde-vrije tacrolimus (TAC) monotherapie en de minimalisering ervan na inductie met konijn, anti-humaan thymocytglobuline (rATG, Genzyme, Cambridge, MA) bij kinderen en volwassenen met pediatrische levertransplantatie. Tachtig proefpersonen (0-21 jaar) die een levertransplantatie ondergaan, zullen worden ingeschreven. Incidentie en ernst van door biopsie bewezen acute cellulaire afstoting (ACR) is een primair eindpunt, evenals de tijd tot tacrolimusvolbloedconcentraties <8 ng/ml. De verwachte incidentie van ACR is 50% en is afgeleid van een niet-opeenvolgende proefpersonenpopulatie ( n=40) die een identiek regime kregen in Investigational New Drug (IND) 64555. Deze incidentie is acceptabel omdat het langetermijngevolg van afstoting dat is gemeld bij andere allotransplantaten niet is waargenomen bij levertransplantaten tijdens IND 64555. Deze risico's worden verder teniet gedaan door het unieke regeneratieve vermogen van het levertransplantaat. Een OBSERVATIE-arm wordt opgenomen in deze studie. Omdat het aantal pediatrische levertransplantaties (LTx) klein is in één enkel centrum, is er geen informatie bekend over de relatieve resultaten bij een conventioneel protocol bij kinderen die een conventioneel protocol van steroïden + tacrolimus krijgen. Het DOEL van deze aanvullende rekrutering is uitsluitend OBSERVATIEF. Daarom worden deze onderwerpen NIET gerandomiseerd. Integendeel, door alle soorten patiënten te bestuderen, hopen we zoveel mogelijk gebruik te maken van alle beschikbare onderwerpen om de relatieve plaats van monotherapeutische inductie te begrijpen. Dit zal op zijn beurt de basis vormen voor een vervolg vergelijkend, gerandomiseerd onderzoek.

Het protocol bevat ook een duidelijk gedefinieerd schema om de onderhoudstherapie met Tacrolimus (TAC) bij elke proefpersoon te minimaliseren, gebaseerd op de aan- of afwezigheid van vroege biopsie-bewezen afstoting.

Secundaire klinische eindpunten zijn:

3. Tijd tot eliminatie van steroïden. 4. Duur van de behandeling met steroïden. 5. Steroïde-resistente afstoting. 6. Cytomegalovirus (CMV)-antigenemie (pp5) en CMV-ziekte 7. Epstein-barr-virus (EBV)-viremie 8. Post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) 9. Gebruiksfrequentie van niet-immunosuppressieve co-medicatie - antihypertensiva, magnesium en bicarbonaatsupplementen, hypokaliëmische middelen (veiligheidseindpunt).

10. Tijd tot eerste afwijzing

Secundaire farmacodynamische en farmacogenomische eindpunten zijn 1. Longitudinale evaluatie van subgroepen van perifere lymfocyten vóór en 1, 4 en 12 maanden na levertransplantatie. Dit zal het patroon van de reconstitutie van lymfocyten bepalen na uitputting met rATG. 2. Overervingsonevenwichtigheid van 100.000 single-nucleotide polymorfismen in het belangrijkste histocompatibiliteitsgebied. Dit zal pre-transplantatiekarakterisering met zich meebrengen van deze single-nucleotide polymorphisms (SNP's) bij alle kinderen en hun biologische ouders. Voorlopige studies leiden ons ertoe identificatie van resultaatspecifieke patronen van overerving van SNP's te verwachten. Dergelijke patronen zouden in toekomstige studies kunnen worden gebruikt om kinderen de juiste behandeling te geven op basis van het voorspelde risico op afwijzing. De voorspelde afstoter zou bijvoorbeeld steroïden kunnen krijgen met rATG+Tacrolimus, terwijl de niet-afstoter steroïden volledig zou kunnen vermijden.

Onderzoeksontwerp en methoden:

Studietype: Dit is een prospectieve, open-label evaluatie van steroïde-vrije, inductie-immunosuppressie bij kinderen die een levertransplantatie ondergaan.

Studiepopulatie: Kinderen van 0-21 jaar die een levertransplantatie ondergaan.

Geïnformeerde toestemming: deze wordt verkregen door de PI of zijn arts-co-onderzoekers.

Randomisatie: Niet van toepassing.

Controlegroep: Niet van toepassing

Testgroep: rATG-voorbehandeling.

1. Premedicatie met paracetamol 10 mg/kg oraal + difenhydramine 1 mg/kg intraveneus + methylprednisolon 2 mg/kg intraveneus.
2. rATG 5 mg/kg zal voorafgaand aan levertransplantatie worden gestart, waarbij de helft van de dosis gedurende ten minste 4 uur wordt geïnfundeerd, voorafgaand aan reperfusie van het levertransplantaat. Totale te infunderen dosis gedurende 24 uur, maar niet minder dan 8 uur. Als de vereiste hoeveelheid niet vóór LTx kan worden toegediend, kan deze worden voortgezet via de LTx-procedure en daarna.

Procedures:

1. Tacrolimus zal worden gestart met 0,01 mg per kg lichaamsgewicht oraal. Als door biopsie bewezen afstoting niet optreedt, wordt Tacrolimus getitreerd tot volbloedconcentraties:

   Maand 1 12-15 ng/ml Maanden 2-3 8-12 ng/ml Maand 4-6 5-8 ng/ml Maanden 6-12 <5 ng/ml

2. Dit minimalisatieprotocol wordt met 3 maanden uitgesteld als door een biopsie bewezen acute cellulaire afstoting optreedt. Als er bijvoorbeeld afstoting optreedt, wordt Tacrolimus verhoogd tot maand 1-niveaus van 12-15 ng/ml en worden steroïden aan het regime toegevoegd. Steroïden zullen binnen 3 maanden na afstoting worden geëlimineerd en de tacrolimusminimalisatie wordt hervat zoals hierboven beschreven. Deze protocollen zijn onze zorgstandaard in geval van afstoting, of we nu de rATG-inductiebenadering gebruiken met steroïdenvrije Tacrolimus of Tacrolimus met steroïden.
3. Laboratoriumtesten volgens klinisch protocol. De klinische standaard van zorg zal worden gevolgd bij het uitvoeren van post-LTx-monitoringlaboratoria, bestaande uit volledig bloedbeeld met differentiële telling, serumnatrium, kalium, chloride, bicarbonaat, BUN, creatinine en glucose, en leverfunctietesten bestaande uit totaal bilirubine, aspartaat-alanine transaminase (ALT), aspartaatglutaminetransaminase (AST) en glutamylgalactosyltransaminase (GGT) en TAC-volbloedconcentraties. Deze laboratoriumtesten worden minimaal wekelijks uitgevoerd in de eerste en tweede maand, twee keer per maand in maand 3 en daarna maandelijks tot de zesde maand. De extra 5 ml die nodig is voor farmacodynamische en farmacogenomische studies wordt verder besproken in items 5 en 6, en in Tabel 7.
4. Farmacogenomische studies zullen bestaan ​​uit het karakteriseren van 100.000 SNP's met behulp van een SNP-array en DNA geëxtraheerd uit 3 ml volbloed verkregen vóór LTx, van elk van de 80 kinderen.

5. Tabel 7 (bevindt zich in . Strategie voor bloedafname voor: farmacodynamische onderzoeken die zowel de lymfocytsubsets als dendritische cellen type 1 en 2 zullen meten, worden weergegeven in de volgende tabel (tabel 8). De concentratie van rATG zal ook worden gemeten in 0,1 ml humaan plasma verkregen uit hetzelfde bloedmonster. Concentratie geassocieerd met half-maximale depletie van elke subset zal worden bepaald door farmacodynamische modellen op basis van Hill-vergelijkingen.

   Deze test zal worden uitgevoerd in de laboratoria van Dr. Rakesh Sindhi in het Rangos Research Center op 530 45th St, Pittsburgh, Pa 15201. Specimens worden voor onbepaalde tijd in het transplantatielaboratorium bewaard en staan ​​onder toezicht van de hoofdonderzoeker, Dr. Rakesh Sindhi. De specimens zullen worden opgeslagen met toegewezen codenummers en de informatie die deze codenummers koppelt aan de identiteit van de corresponderende proefpersonen zal op een aparte, veilige locatie worden bewaard. De monsters zullen worden gedeeld met secundaire onderzoekers zonder identificatiemiddelen.

6. Leverbiopsie zal worden uitgevoerd volgens de klinische zorgstandaard, om acute cellulaire afstoting uit te sluiten. Er worden geen protocolbiopten uitgevoerd.
7. De behandeling van afstoting bestaat uit het afbouwen van steroïden volgens de zorgstandaard. Deze norm omvat methylprednisolon, totale dosis tot 30 mg/kg, of het equivalent daarvan. Als dit gebeurt, worden de TAC-volbloedconcentraties getitreerd, beginnend met 12-15 ng/ml gedurende maand 1 na de afstoting. Daarna zal de timing van neerwaartse titratie van TAC-concentraties het schema volgen dat wordt beschreven in punt 3.
8. Steroïde-resistente afstoting wordt gedefinieerd als door biopsie bewezen acute cellulaire afstoting die niet reageert op methylprednisolon of een equivalent daarvan.
9. Follow-up voor elke patiënt is 12 maanden.
10. Alle kinderen krijgen standaardzorg voor antivirale en antipneumocystische profylaxe